En el siglo IV a.C. el territorio de Pescolanciano fue utilizado por el pueblo samnita principalmente para organizarse en vista del choque con Roma. Sus orígenes, sin embargo, se encuentran en la época medieval. En tiempos de los normandos, en el siglo XII, el municipio se llamaba "Pesclum lanzanum": el primero de los dos términos era para indicar una piedra o un canto rodado, como informó el historiador Galanti, entre otras cosas de uso común para nombrar un pueblo en tiempos medievales que se erguía en un acantilado o una roca muy escarpada; el término "lanzanum" en cambio tiene un significado bastante misterioso, como lo señaló el propio Masciotta en su análisis histórico. El Castillo de Pescolanciano está situado en una colina rocosa, mirando hacia el pueblo de Pescolanciano (IS) y el Tratturo Castel di Sangro - Lucera, a 26 km de Agnone y 17 km de Isernia. Se encuentra a un tiro de piedra de la Reserva Natural de Collemeluccio, una de las principales áreas de un territorio de gran importancia naturalista: la Reserva de la Biosfera MAB de la UNESCO Collemeluccio-Montedimezzo Alto Molise. El Castillo se remonta al menos al siglo XII, a los tiempos de Ruggero da Pescolanciano, aunque fuentes más antiguas lo situarían en el período de Carlomagno. Fue propiedad de varias familias feudales, principalmente la Carafa della Spina entre los siglos XIV y mediados del XVI, que añadieron una nueva zona a la torre del homenaje en la parte sureste del castillo.
A finales de 1500 la noble familia napolitana d'Alessandro, de la que el Castillo toma hoy su nombre, reunió los distintos edificios separados en una sola fortaleza, construyó el patio exterior y el encantador puente levadizo que aún hoy se utiliza. El Castillo de Pescolanciano permaneció intacto hasta el terremoto de 1805 cuando desgraciadamente sufrió varios daños y fue abandonado durante unos 30 años, hasta que a mediados del siglo XIX fue restaurado por el duque Giovanni Maria d'Alessandro, con la adición del último piso, que inicialmente era una pasarela de patrulla. La historia más reciente nos dice que en el siglo XX la mansión fue habitada principalmente como residencia de verano de la familia d'Alessandro, sólo para ser abandonada a mediados de los 70. En 2000 la región de Molise y la provincia de Isernia compraron una parte de ella.