La colocación de la primera piedra, bendecida por el Papa Nicolás IV y colocada en el emplazamiento de la antigua iglesia catedral de Santa María y de la iglesia capitular de San Constante, data de 1290. El plan inicial, elaborado por el primer arquitecto de la catedral, que sigue siendo desconocido, preveía una planta basilical de tres naves con seis capillas laterales semicirculares en cada lado, un crucero con bóveda de crucería y un ábside semicilíndrico. Una vez construidas las naves y el transepto, cuando el aparato de mampostería había alcanzado el nivel del tejado, se produjo un momento crítico para la obra, que se resolvió llamando a Lorenzo Maitani a Orvieto. Justificada oficialmente por la presunta inestabilidad de los muros del crucero, en realidad la intervención del arquitecto sienés fue más allá del ámbito puramente técnico y expresó un profundo cambio de gusto y de programa artístico, enraizado en el contexto más amplio de la historia política y social de la ciudad. Alterando la armoniosa unidad y continuidad de la arquitectura primitiva de la catedral, Maitani construyó las inútiles y "antiestéticas" estructuras de soporte: contrafuertes, espolones, arcos rampantes y, tras centrar su atención en la decoración de la parte inferior de la fachada, modificó la parte superior diseñando la solución tricúspide. El trazado original de la catedral se modificó aún más con la sustitución del ábside semicircular por la actual tribuna cuadrada (1328-1335); entre 1335 y 1338 se abovedó el crucero y más tarde, en los espacios creados entre los contrafuertes y los arcos rampantes, se levantaron la Capilla de los Corporales (1350-1356), la nueva Sacristía (1350-1365) y la Capilla Nueva o de San Brizio (1408-1444). Después de Maitani, que murió en 1330, numerosos maestros de obras asumieron la dirección de los trabajos: su hijo Vitale, Niccolò Nuti (1331-5), Meo Nuti (1337-9), Niccolò de nuevo (1345-7), Andrea Pisano (1347-8), Nino Pisano (1349), posiblemente Matteo di Ugolino da Bologna (1352-6), Andrea di Cecco da Siena (1356-9), Andrea di Cione conocido como l'Orcagna (1359-80), a quien se debe el rosetón, y otros arquitectos sieneses, entre ellos Antonio Federighi (1451-6), que introdujo las formas renacentistas con la inserción de los doce edículos en la fachada. En 1422-5, se construyó la escalera exterior con mármol rojo y blanco; unos treinta años más tarde, se completó el cuerpo del edificio con la finalización del tejado de la tribuna y las capillas. Los logros del siglo XVI: En el siglo XVI, un afán de renovación, rompiendo la conformidad con el diseño del siglo XIV, llevó a una profunda transformación de la Catedral en una iglesia de la Contrarreforma, según los dictados del Concilio de Trento y el gusto manierista. La contrafachada y las naves fueron decoradas con estucos, frescos, retablos, todos los elementos previstos, junto con las estatuas de mármol dispuestas en toda la iglesia, por un programa estilístico e iconográfico unitario elaborado y ejecutado, entre otros, por Raffaello da Montelupo, Federico da Montelupo, Federico da Montelupo y Federico da Bagnacavallo: Raffaello da Montelupo, Federico y Taddeo Zuccari, Girolamo Muziano, Simone Mosca y los orvietanos Ippolito Scalza y Cesare Nebbia. También en el siglo XVI se rehizo el suelo y se completó la fachada. Dos siglos más tarde, los mosaicos más antiguos fueron retirados y sustituidos por copias.
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