L'église a été construite en 1175 à l'endroit où se trouvait l'église du 8e siècle, détruite par Frédéric Barberousse, jusqu'à vingt ans auparavant.
Consacré par le pape Innocent III en 1198, les travaux se sont poursuivis jusqu'au milieu du XIIIe siècle. Alors que la place devant la cathédrale n'a été réalisée qu'au siècle suivant et face à une série de démolitions de bâtiments anciens.
La façade est divisée en trois parties, la partie inférieure est caractérisée par un portique, érigé au XVe siècle, tout comme la cellule du clocher qui se détache sur le côté gauche. La partie centrale est caractérisée par une rosace centrale et quatre autres sur les côtés, tandis que dans la partie supérieure nous trouvons trois grands arcs, celui du centre contenant une mosaïque représentant le Rédempteur entre la Vierge Marie et Saint Jean, au-dessus duquel nous trouvons trois autres rosaces.
L'intérieur du Duomo est riche en œuvres d'art, notamment le cycle de fresques de Filippo Lippi, la Cappella Eroli peinte à fresque par Pinturicchio, ainsi que la lettre signée par saint François d'Assise et la tablette donnée comme symbole de paix par Frédéric Barberousse à la ville de Spoleto. En outre, depuis le presbytère de la cathédrale, il est possible d'accéder à l'ancienne crypte de San Primiano, qui est la seule pièce restante des anciens bâtiments de la cathédrale. A l'intérieur se trouvent des fresques illustrant les histoires de Saint Benoît et de Sainte Scholastique.
