Bazilika stoji na istoimenski ulici in je bila zgrajena na mestu, kjer naj bi po legendi prvotno zgradbo postavila sveta Helena, mati cesarja Konstantina. V resnici so na tem območju stale ruševine poganskega templja, posvečenega Ceres. Tu so bazilijanske nune, ki so v 8. stoletju z relikvijami svetega Gregorja pobegnile iz Konstantinopla, na ukaz neapeljskega škofa Štefana II. ustanovile Fondaco di San Gregorio, ki je bil pozneje leta 1225 združen s samostanoma svetega Sebastiana in svetega Pantaleona. Po tridentinskem koncilu je bilo treba zaradi strožjih pravil protireformacije zgraditi novo zgradbo za namestitev nun. Kot dokaz te "selitve" je ostal most, ki je pozneje postal zvonik in povezuje obe zgradbi. Med letoma 1574 in 1580 so zaradi zanimanja Fulvie Caracciolo in tete Lukrecije Vincenzu della Monici in Giovanniju Battisti Cavagniju zaupali gradnjo nove cerkve in samostana, ki ju je leta 1694 povečal Francesco Antonio Picchetti. Ob koncu del je od stare zgradbe ostala le kapela Idria, dostopna iz križnega hodnika. V 18. stoletju je bila cerkev obogatena z značilnimi elementi neapeljskega baroka, kot so štukature, marmor in medenina. Arhitekt Niccolò Tagliacozzi Canale, ki je gradil med letoma 1730 in 1750, jo je opremil tudi z orglami in dvema izrezljanima lesenima pevskima klopema.Fasada ima štiri toskanske pilastre s tremi obokanimi okni, ki jih je prvotno krasil timpanon, pozneje nadomeščen s tretjim arhitekturnim redom. Glavni portal je iz konca 16. stoletja, v vsakem oddelku treh kril pa so v reliefu izklesani sveti Vavrenc, sveti Štefan in evangelisti. Za začetnim atrijem so spominske plošče, ki obeležujejo posvetitev cerkve (1579), posvetitev cerkvi San Gregorio Armeno in obisk Pija IX. leta 1849.
