Die Kirche San Domenico ist eines der berühmtesten sakralen Gebäude in Arezzo, da sich in ihrem Inneren das von Cimabue gemalte Holzkruzifix befindet, das als eines der Meisterwerke der Malerei des dreizehnten Jahrhunderts gilt. Im Januar 1276 fand in der noch im Bau befindlichen Kirche San Domenico das für die Kirche von Rom erste Konklave der Geschichte statt. Im April 1960 wurde sie von Papst Johannes XXIII. in den Rang einer Basilika minor erhoben. 1275 wurde die Kirche im romanischen Stil begonnen und im vierzehnten Jahrhundert fertiggestellt. Die finanziellen Beiträge der Familien Ubertini und Tarlati trugen zu seinem Bau bei. Die asymmetrische Fassade aus Mauerwerk enthält auch einen Glockengiebel mit zwei Glocken. Der Innenraum mit seinem Fachwerkdach hat ein einziges Kirchenschiff, das von 12 einbogigen Fenstern (6 auf jeder Seite) erhellt wird, deren gegenseitiger Abstand zur Apsis hin abnimmt und so dem Saal eine größere Tiefe verleiht. Die malerische Dekoration des Innenraums aus dem vierzehnten Jahrhundert ist noch gut dokumentiert. Spinello Aretinos reifes Werk (1395-1400) ist das Fresko mit den Heiligen Philippus und Jakobus Minor und Geschichten aus ihrem Leben und dem der Heiligen Katharina, an der Innenwand der Fassade. Von Spinellos Sohn Parri stammt die Kreuzigung zwischen Heiligen, rechts an der Innenwand der Fassade: rechts von der Kreuzigung sind die Jungfrau und der Heilige Nikolaus und links die Heiligen Johannes und Dominikus zu sehen. Die Kapelle der Dragomanni, einer Familie, deren Wappen einen Drachen darstellt, hat eine gotische Struktur mit einem Altar aus schwarzem Stein, der von Giovanni di Francesco da Firenze (1368) gemeißelt wurde, und ein Fresko des sienesischen Künstlers Luca di Tommè, das den heranwachsenden Jesus im Gespräch mit den Ärzten des Tempels darstellt. In einer Nische stellt eine glasierte Terrakotta von Giovanni und Girolamo della Robbia, die zwischen 1515 und 1520 entstanden ist, den Heiligen Petrus von Verona dar. In der linken Kapelle stellt das Triptychon von Giovanni d'Agnolo auf dem Altar dar: in der Mitte den Erzengel Michael, rechts (für den Betrachter links) den hl. Dominikus und links den hl. In der Kapelle auf der rechten Seite, in der die Eucharistie aufbewahrt wird, befindet sich eine steinerne Madonna mit Kind, ein anonymes Werk aus Arezzo, das einst zu der Serie von Skulpturen gehörte, die seit 1339 die zehn Tore der Stadtmauern schmückten, und hierher gebracht wurde, um es vor dem Verfall durch die Witterung zu bewahren. Der Renaissance-Maler Niccolò Soggi, der von Vasari in seinem Werk Le vite de' più eccellenti pittori, scultori e architettori erwähnt wird, wurde in der Kirche begraben.