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L'église de Santa Maria di Castello est la plus ancienne de la ville et est ainsi appelée parce qu'elle a été construite sur le site d'un ancien château. L'église de Santa Maria di Castello a été fondée au Moyen Âge comme une église "infra castrum", dans une position centrale dans la ville pré-communale et communale. Cependant, il n'existe aucune preuve directe de la pose de la première pierre de l'édifice, ni de la longue période de construction de 1486 à 1545, année de la consécration de l'église sous une forme proche de celle que nous connaissons aujourd'hui, lorsque le monastère passe de la tutelle des Mortariens à celle des Latraniens. La séparation du monastère et de l'église, suite à la suppression de 1798, est la cause bien connue de la grave dégradation de l'ancien complexe du Latran, pour lequel le monument a subi d'importants travaux dans les années 1842-43, suite à un tremblement de terre en 1820. En réalité, du point de vue de la connaissance, les cinquante premières années du XIXe siècle coïncident avec la récupération de la possession de l'église par la ville, après des siècles pendant lesquels Santa Maria di Castello avait été un corps à part entière, le cœur de l'établissement canonique plutôt qu'un édifice destiné au culte urbain. Les années 1886 à 1932 ont vu Santa Maria au centre de trois campagnes de restauration. Un élément de continuité dans cette période est la figure de Francesco Gasparolo pour l'ampleur et la méthodologie de ses recherches. Des fouilles ont été effectuées, apportant pour la première fois la preuve de l'ancienneté du monument ; des traces de fondations antérieures ont été découvertes ainsi que les colonnes originales du cloître. La mort de Gasparolo marqua la fin de la période de grande fortune de Santa Maria di Castello, jusqu'à la campagne de fouilles de 1970-1973, qui mit à jour la zone archéologique avec les restes d'une église préromane avec une grande abside datant du VIIIe siècle, et une seconde avec une structure triapside romane datant des Xe-XIe siècles, mais qui ne furent pas étudiées avant le milieu des années 1980, lorsque la province d'Alessandria confia une étude à l'architecte Maria Grazia Vinardi de Turin.
