La basílica s'alça al carrer del mateix nom i va ser construïda a l'indret on, segons la llegenda, ja hi havia l'estructura original aixecada per Santa Helena, mare de l'emperador Constantí. En realitat, a la zona es van trobar les ruïnes del temple pagà dedicat a Ceres. Aquí, les monges basilianes, que van fugir de Constantinoble al segle VIII amb les relíquies de San Gregorio, van fundar, a instàncies del bisbe de Nàpols Stefano II, el Fondaco di San Gregorio que, més tard, el 1225, es va unir amb el monestirs de San Sebastiano i San Pantaleone. Després del Concili de Trento, les normes més estrictes de la contrareforma van fer necessària la construcció d'una nova estructura per allotjar les monges. Com a prova d'aquesta "migració" queda el pont, que després esdevingué campanar, que uneix les dues estructures. Entre 1574 i 1580, gràcies a l'interès de Fulvia Caracciolo i la tia Lucrezia, Vincenzo della Monica i Giovan Battista Cavagni van ser encarregats de la construcció de la nova església i el nou monestir, ampliat posteriorment el 1694 per Francesco Antonio Picchetti. En acabar les obres, de l'antiga estructura només quedava la capella d'Idria, a la qual s'hi pot accedir des del claustre. Al segle XVIII l'església es va enriquir amb elements típics del barroc napolità, com l'estuc, el marbre i el llautó. També estava equipat amb un orgue i dues parades del cor en fusta tallada per l'arquitecte Niccolò Tagliacozzi Canale que va treballar en l'estructura entre 1730 i 1750.La façana té quatre pilastres toscanes, amb tres grans finestrals d'arc que en el seu origen estaven rematats per un timpà, substituït posteriorment per un tercer ordre arquitectònic. El portal principal data de finals del segle XVI i, a cada compartiment de les tres portes, hi ha tallats en relleu Sant Llorenç, Sant Stefano i els Evangelistes. Després de passar l'atri inicial, hi ha plaques commemoratives en record de la consagració de l'església (1579), de la dedicatòria a San Gregorio Armeno i de la visita de Pius IX l'any 1849.