Basilika ini berdiri di jalan dengan nama yang sama dan dibangun di lokasi yang menurut legenda, bangunan aslinya didirikan oleh St Helena, ibu Kaisar Konstantin. Pada kenyataannya, reruntuhan kuil pagan yang didedikasikan untuk Ceres berdiri di daerah tersebut. Di sini, para biarawati Basilian, yang melarikan diri pada abad ke-8 dari Konstantinopel dengan membawa peninggalan Santo Gregorius, mendirikan Fondaco di San Gregorio atas perintah uskup Napoli Stephen II, yang kemudian bergabung dengan biara Santo Sebastianus dan Santo Pantaleon pada tahun 1225. Setelah Konsili Trente, peraturan yang lebih ketat dari Kontra-Reformasi mengharuskan dibangunnya struktur baru untuk mengakomodasi para biarawati. Sebagai bukti 'migrasi' ini, jembatan yang kemudian menjadi menara lonceng, yang menghubungkan kedua bangunan tersebut masih ada. Antara tahun 1574 dan 1580, berkat minat Fulvia Caracciolo dan Bibi Lucrezia, Vincenzo della Monica dan Giovan Battista Cavagni dipercayakan untuk membangun gereja dan biara baru, yang kemudian diperluas pada tahun 1694 oleh Francesco Antonio Picchetti. Pada akhir pekerjaan, hanya Kapel Idria, yang dapat diakses dari biara, yang tersisa dari struktur lama. Pada abad ke-18, gereja ini diperkaya dengan elemen-elemen khas Barok Neapolitan seperti plesteran, marmer, dan kuningan. Gereja ini juga dilengkapi dengan organ dan dua bangku paduan suara berukir dari kayu karya arsitek Niccolò Tagliacozzi Canale, yang mengerjakan bangunan ini antara tahun 1730 dan 1750.Fasadnya memiliki empat pilaster Tuscan, dengan tiga jendela melengkung yang awalnya ditutupi oleh timpanum, yang kemudian digantikan oleh tatanan arsitektur ketiga. Portal utama berasal dari akhir abad ke-16 dan, di setiap kompartemen dari tiga sayap, Santo Lawrence, Santo Stefanus, dan Penginjil diukir dengan relief. Di luar atrium awal terdapat plakat peringatan untuk memperingati konsekrasi gereja (1579), dedikasi untuk San Gregorio Armeno dan kunjungan Pius IX pada tahun 1849.
