Dimulai pada awal abad ke-13 sebagai pengganti Gereja Romawi sebelumnya, konstruksi berlanjut hingga sisa abad ini dengan gaya Gotik Scheldt lokal (dinamai menurut Sungai terdekat). Khas dari gaya ini adalah penggunaan batu biru-abu-abu dari daerah Tournai, menara besar tunggal di atas persimpangan, dan menara ramping di sudut-sudut bangunan.
Dibangun di pusat perdagangan lama Ghent di sebelah Korenmarkt (pasar gandum) yang ramai, Gereja St. Nicholas populer di kalangan guild yang anggotanya menjalankan bisnis mereka di dekatnya. Guild memiliki kapel sendiri yang ditambahkan ke sisi gereja pada abad ke-14 dan ke-15.
Menara Pusat, yang sebagian didanai oleh kota, berfungsi sebagai pos pengamatan dan membawa lonceng kota sampai menara tempat lonceng bergantung tetangga Ghent dibangun. Kedua menara ini, bersama dengan Katedral Saint Bavo, masih mendefinisikan cakrawala abad pertengahan yang terkenal di pusat kota. Salah satu harta karun Gereja adalah organnya, yang diproduksi oleh pembuat organ Prancis yang terkenal Aristide Cavaill Portuguese-Coll.
Bangunan itu berangsur-angsur memburuk selama berabad-abad, sampai tingkat yang mengancam stabilitasnya. Retakan dilapisi dengan plester, jendela ditutup dengan batu bata untuk memperkuat dinding, dan pada abad ke-18, rumah-rumah kecil dan toko-toko dibangun di atas fasad yang bobrok. Ketertarikan pada Gereja sebagai monumen bersejarah muncul sekitar tahun 1840, dan pada pergantian abad ke-20 rencana restorasi besar muncul. Rumah-rumah di samping gereja dihancurkan dan banyak pekerjaan renovasi telah dilakukan sejak saat itu.
