Bermula pada awal abad ke-13 sebagai pengganti yang lebih awal Romanesque gereja, pembinaan diteruskan sepanjang abad ini di kawasan tempatan Scheldt Gothic gaya (dinamakan sempena sungai berdekatan). Khas gaya ini adalah penggunaan batu kelabu biru dari kawasan Tournai, menara besar tunggal di atas persimpangan, dan menara langsing di sudut bangunan.
Dibina di pusat perdagangan lama Ghent di sebelah Korenmarkt (pasar gandum) yang sibuk, Gereja St. Nicholas terkenal dengan persatuan yang anggotanya menjalankan perniagaan mereka di dekatnya. Persatuan mempunyai Kapel mereka sendiri yang ditambahkan ke sisi gereja pada abad ke-14 dan ke-15.
Menara pusat, yang dibiayai sebahagiannya oleh kota, berfungsi sebagai pos pemerhatian dan membawa loceng kota sehingga Belfry Ghent yang berdekatan dibina. Kedua-dua menara ini, bersama dengan Katedral Saint Bavo, masih menentukan latar langit abad pertengahan yang terkenal di pusat bandar. Salah satu khazanah gereja adalah organnya, yang dihasilkan oleh pembina organ Perancis yang terkenal Aristide Cavaill Aucl-Coll.
Bangunan ini secara beransur-ansur merosot selama berabad-abad, hingga tahap yang mengancam kestabilannya. Retakan dilapisi dengan plaster, tingkap bata untuk menguatkan dinding, dan pada abad ke-18, rumah-rumah kecil dan kedai-kedai dibina di atas fasad yang bobrok. Minat gereja sebagai monumen bersejarah muncul sekitar tahun 1840, dan pada pergantian abad ke-20 rancangan pemulihan utama muncul. Rumah-rumah di samping gereja dirobohkan dan banyak kerja pengubahsuaian telah dilakukan sejak itu.
