Het is de basiliek van de Madonna dell'Umiltà, met haar renaissancekoepel, die samen met de klokkentoren op het Piazza Duomo de suggestieve skyline van de stad Pistoia bepaalt. Het heiligdom werd in 1495 gesticht op de fundamenten van de kerk van S. Maria Forisportam die, gelegen aan de poorten van de eerste muurcirkel, een referentiepunt was voor pelgrims en reizigers.
Op 17 juli 1490, terwijl er onenigheid woedde in de stad, zagen enkele gelovigen het beeld van Onze Lieve Vrouw van de Nederigheid, dat daar bewaard werd, verscheuren. Daarom besloten de plaatselijke autoriteiten deze gebeurtenis te eren met de bouw van een grandioze tempel, waarin het heilige fresco van het wonder zou worden geplaatst. Het oorspronkelijke project was het werk van de architect Giuliano da Sangallo en omvatte de bouw van een grote vestibule en een achthoekige zaal met een koepel. Enkele jaren later echter, met de onderbreking van de Medici heerlijkheid, trok Sangallo weg uit het gebied en zo werd de leiding van het werk toevertrouwd aan de Pistoiese Ventura Vitoni.
Het bouwproces duurde echter zeer lang en moest verscheidene malen worden onderbroken om financiële redenen of vanwege de interne wisselvalligheden van de stad, zoals de bittere strijd tussen de families Panciatichi en Cancellieri, die om de politieke macht streden.
De koepel, die zo kenmerkend is voor het uiterlijk van de stad, is echter niet het werk van Vitoni maar van Giorgio Vasari. De groothertog van Toscane, Cosimo I de' Medici, vroeg hem zelfs het werk te voltooien toen Vitoni in 1522 overleed. Voor de realisatie van het grote koepeldak, nu het op twee na grootste van Italië, liet Vasari zich duidelijk inspireren door de Florentijnse en Brunelleschiaanse S. Maria del Fiore.
