Budowa rozpoczęła się w 1386 roku na polecenie arcybiskupa Antonio da Saluzzo i Gian Galeazzo Visconti, ówczesnego pana miasta. Powstał on na terenie zajmowanym wcześniej przez kościół Santa Maria Maggiore.Jego budowa była bardzo powolna i trwała nie mniej niż sześć wieków, pozostając wierna pierwotnym zasadom sztuki gotyckiej.W 1418 roku ołtarz główny został konsekrowany przez papieża Marcina V.Prace budowlane kontynuowano pod kierunkiem różnych architektów, w tym Leonarda da Vinci, a w 1572 roku św. Karol dokonał ponownej konsekracji katedry.Do dziś Duomo di Milano musi przechodzić liczne renowacje; pierwsza w 1935 roku, a druga, znacznie bardziej skomplikowana, po nalotach w 1943 roku.Podczas ostatniej renowacji odnowiono posadzkę, a także wymieniono posągi i elementy dekoracyjne najbardziej zniszczone przez wojnę.Wreszcie, 8 grudnia 1966 roku, zainaugurowano nowy dziedziniec i umieszczono ostatnie drzwi z brązu przy wejściu na fasadę.W całości zbudowany z marmuru, ozdobiony jest nie mniej niż 3400 rzeźbami, co czyni go wyjątkowym symbolem sztuki "kwiecistego gotyku".Jego imponująca struktura czyni go jednym z największych budynków religijnych w Europie.Obecnie składa się z pięciu naw, ma 158 metrów długości, 93 metry szerokości i osiąga maksymalną wysokość 108 metrów.W przeciwieństwie do katedr skandynawskich, konstrukcja nośna katedry w Mediolanie składa się głównie z filarów i ścian obwodowych. Przypory wzmacniają ściany obwodowe, ale nie pozwalają na otwarcie dużych okien, więc konstrukcja ma zamknięty kształt. Również iglice i pinakle nie pełnią funkcji nośnej, a jedynie dekoracyjną i były dodawane na przestrzeni wieków.W najwyższym punkcie, w roku 1774, umieszczono słynną Madonnę, 4-metrowy posąg z pozłacanej miedzi, który stał się jednym z symboli mediolańskiej tradycji, aby chronić mieszkańców.Z jej tarasów można podziwiać panoramę miasta.Najcenniejszą relikwią katedry mediolańskiej jest Święty Gwóźdź, czyli gwóźdź Krzyża Prawdziwego, który według tradycji został znaleziony przez św. Helenę i użyty przez jej syna, cesarza Konstantyna, jako uzda jego konia.Święty Gwóźdź jest zawieszony nad ołtarzem głównym i jest widoczny z całej katedry dzięki czerwonemu światłu. Co 3 maja arcybiskup wyjmuje gwóźdź za pomocą ciekawej windy zwanej "nivola" i pokazuje go wiernym.Do podziemi katedry w Mediolanie można wejść po schodach w wewnętrznej fasadzie. Schodzimy cztery metry w dół, aby dotrzeć do piętra z IV wieku. Tutaj można zobaczyć pozostałości baptysterium San Giovanni alle Fonti (378-397), w którym św. Ambroży ochrzcił św. Augustyna w noc wielkanocną w 387 roku. Augustyna w noc wielkanocną w 387 r. Nadal można zobaczyć ośmiokątną chrzcielnicę, która jest najstarszą z udokumentowanych.
