Katedrála pochází z druhé poloviny roku 1000 a byla postavena na starobylých pozůstatcích mesapských, římských a raně křesťanských vesnic. Také ona utrpěla četné útoky a byla několikrát zničena a znovu postavena. Jednou z epizod je jistě především turecký vpád v roce 1480, během něhož se pro město napsala jedna z nejsmutnějších stránek: uvnitř katedrály totiž byli zmasakrováni věřící a členové kléru, kteří se do těchto zdí uchýlili, aby unikli útoku. Křesťanské místo bylo zpronevěřeno a přeměněno na mešitu a umělecké poklady, které obsahovalo, byly zničeny, dokud kostel a celé město neosvobodili Aragonci.Z těchto důvodů má katedrála originální styl: průčelí má sedlovou formu s velkým středovým růžicovým oknem, obohaceným tenkou gotickou trakturou, kterou kříží 16 sbíhajících se paprsků; jsou zde dva portály, hlavní v barokním stylu, doprovázený dvěma sloupy podpírajícími architráv, a nižší, přidaný později a umístěný na levé straně. Jedná se o prvky, které nechali zhotovit různí arcibiskupové, kteří se v průběhu let vystřídali v čele otrantské diecéze.Stavba má půdorys baziliky a její interiér je architektonickou a uměleckou podívanou. Okamžitě vynikne klasické členění na tři lodě, ohraničené řadami pěti korintských sloupů, které jsou navzájem spojeny širokými dvojitými lunetovými oblouky. Loď a kněžiště zdobí nádherný dřevěný lakýrnický strop s pozlacenými detaily. Střední lodě obohacují malby a šest oltářů věnovaných svátostem a křesťanským symbolům.Na konci pravé uličky se nachází jedna z nejdojemnějších vzpomínek na katedrálu: kaple mučedníků. Tato část kostela je zasvěcena památce historického vyhlazení mučedníků z Otranta, 800 křesťanských obyvatel, kteří byli v roce 1480 zmasakrováni Turky za to, že se nechtěli vzdát své víry. Při pohledu na vystavené ostatky, kosti a "mučednický kámen", na kterém se vraždy pravděpodobně odehrály, se člověku naprosto tají dech a připomíná bolest, kterou náboženské války způsobují i dnes.Skutečným klenotem interiéru katedrály je podlahová mozaika: umělecké dílo absolutní hodnoty, ohromující krásy a velkého významu. Mistrovské dílo, které vytvořil mnich Pantaleone a dokončil v roce 1164, ve skutečnosti zobrazuje strom života a pasáže vyprávěné ve Starém zákoně, které vyprávějí o cestě, po níž se člověk odvrací od hříchu a hledá věčnou spásu. "Aktéry" mozaiky jsou tedy Adam a Eva, ale také další postavy a četná zvířata, každé samozřejmě s vlastním symbolickým zatížením. Dílo zdobí loď a kněžiště s velkolepostí sobě vlastní.Mnohem starší je však krypta, postavená v 11. století, která patří k architektonicky nejzajímavějším částem celé stavby. Je vlastně nejstarší z apulských krypt a její význam je dán i její značnou velikostí. Zvláštní konstituce krypty, rozdělené na pět lodí a 72 sloupů a pilířů, vede k závěru, že se jedná o jakousi zmenšeninu Mesquity v Cordově a Modré mešity v Konstantinopoli, což je dalším potvrzením kulturního mixu, jehož byl Otranto vždy protagonistou. Kulturní směsice, setkání národů, kombinace různých uměleckých stylů, o níž v podzemní kapli svědčí další důležitý prvek: neuvěřitelná rozmanitost a různorodost 42 sloupů, na nichž je postavena. Každý z nich má totiž svou vlastní kvalitu a původ mramoru a žuly a různé hlavice v jónském, korintském, byzantském a islámském stylu. Krypta je navíc přístupná po dvou schodištích umístěných uvnitř katedrály.