Die von Papst Nikolaus IV. gesegnete Grundsteinlegung an der Stelle der alten Kathedralkirche St. Marien und der Kapitularkirche St. Konstantin geht auf das Jahr 1290 zurück. Der ursprüngliche Plan des ersten Architekten der Kathedrale, dessen Name nicht bekannt ist, sah eine dreischiffige Basilika mit sechs halbkreisförmigen Seitenkapellen auf jeder Seite, einem kreuzgewölbten Querschiff und einer halbzylindrischen Apsis vor. Nach dem Bau der Kirchenschiffe und des Querschiffs, als das Mauerwerk die Höhe des Daches erreicht hatte, trat ein kritischer Moment für die Baustelle ein, der durch die Berufung von Lorenzo Maitani nach Orvieto gelöst wurde. Offiziell durch die vermeintliche Instabilität der Wände des Querschiffs gerechtfertigt, ging der Eingriff des sienesischen Architekten in Wirklichkeit über den rein technischen Bereich hinaus und drückte einen tiefgreifenden Wandel des Geschmacks und des künstlerischen Programms aus, der im breiteren Kontext der politischen und sozialen Geschichte der Stadt verwurzelt war. Indem er die harmonische Einheit und Kontinuität der ursprünglichen Architektur der Kathedrale veränderte, baute Maitani die nutzlosen und "unansehnlichen" Stützstrukturen: Strebepfeiler, Sporen, Spitzbögen, und nachdem er seine Aufmerksamkeit auf die Dekoration des unteren Teils der Fassade gerichtet hatte, veränderte er den oberen Teil, indem er die trikuspidale Lösung entwarf. Der ursprüngliche Grundriss der Kathedrale wurde weiter verändert, indem die halbrunde Apsis durch die heutige quadratische Tribüne ersetzt wurde (1328-1335); zwischen 1335 und 1338 wurde das Querschiff eingewölbt, und später wurden in den Räumen, die zwischen den Strebepfeilern und den Spitzbögen entstanden, die Korporalkapelle (1350-1356), die neue Sakristei (1350-1365) und die Neue oder S. Brizio-Kapelle (1408-1444) errichtet. Nach Maitani, der 1330 starb, übernahmen zahlreiche Baumeister die Leitung der Arbeiten: sein Sohn Vitale, Niccolò Nuti (1331-5), Meo Nuti (1337-9), erneut Niccolò (1345-7), Andrea Pisano (1347-8), Nino Pisano (1349), möglicherweise Matteo di Ugolino da Bologna (1352-6), Andrea di Cecco da Siena (1356-9), Andrea di Cione, genannt l'Orcagna (1359-80), dem wir die Fensterrose verdanken, und andere sienesische Architekten, darunter Antonio Federighi (1451-6), der mit der Einfügung der zwölf Ädikula in die Fassade die Renaissanceformen einführte. In den Jahren 1422-5 wurde die Außentreppe aus rotem und weißem Marmor gebaut; etwa dreißig Jahre später wurde der Bau mit der Fertigstellung des Daches der Tribüne und der Kapellen abgeschlossen. Die Errungenschaften des 16. Jahrhunderts: Im 16. Jahrhundert führte der Renovierungseifer, der mit dem Entwurf aus dem 14. Jahrhundert brach, zu einer tiefgreifenden Umwandlung der Kathedrale in eine Kirche der Gegenreformation, die den Vorgaben des Konzils von Trient und dem manieristischen Geschmack entsprach. Die Gegenfassade und die Seitenschiffe wurden mit Stuck, Fresken und Altarbildern verziert, alles Elemente, die zusammen mit den in der Kirche aufgestellten Marmorstatuen einem einheitlichen stilistischen und ikonografischen Programm entsprechen, das unter anderem von Raffaello da Montelupo, Federico da Montelupo, Federico da Montelupo und Federico da Battaglia ausgearbeitet und ausgeführt wurde: Raffaello da Montelupo, Federico und Taddeo Zuccari, Girolamo Muziano, Simone Mosca und die Orvietani Ippolito Scalza und Cesare Nebbia. Ebenfalls im 16. Jahrhundert wurde der Fußboden erneuert und die Fassade vervollständigt. Zwei Jahrhunderte später wurden die ältesten Mosaike entfernt und durch Kopien ersetzt.
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