Sie wurde 1175 an der Stelle errichtet, an der bis zwanzig Jahre zuvor die von Friedrich Barbarossa zerstörte Kirche aus dem 8.
Die von Papst Innozenz III. 1198 geweihte Kirche wurde bis Mitte des 13. Jahrhunderts gebaut. Der Platz vor der Kathedrale wurde erst im folgenden Jahrhundert und angesichts einer Reihe von Abrissen alter Gebäude realisiert.
Die Fassade ist in drei Abschnitte unterteilt, wobei der untere durch einen im 15. Jahrhundert errichteten Säulengang gekennzeichnet ist, ebenso wie die Glockenturmzelle, die sich auf der linken Seite befindet. Der mittlere Teil ist durch eine zentrale Rosette und vier weitere an den Seiten gekennzeichnet, während sich im oberen Teil drei große Bögen befinden, von denen der mittlere ein Mosaik enthält, das den Erlöser zwischen der Jungfrau Maria und dem Heiligen Johannes darstellt, und darüber drei weitere Rosetten.
Das Innere des Doms ist reich an Kunstwerken, darunter der Freskenzyklus von Filippo Lippi, die von Pinturicchio bemalte Cappella Eroli sowie der vom Heiligen Franz von Assisi unterzeichnete Brief und die Tafel, die Friedrich Barbarossa der Stadt Spoleto als Friedenssymbol schenkte. Außerdem kann man vom Pfarrhaus der Kathedrale aus die antike Krypta von San Primiano betreten, die der einzige noch erhaltene Raum der alten Kathedrale ist. Im Inneren sind Fresken zu sehen, die die Geschichten des Heiligen Benedikt und der Heiligen Scholastika illustrieren.
