Das Kloster San Domenico Maggiore, das zusammen mit der Kirche einen grandiosen Komplex bildet, ist das Ergebnis einer jahrhundertelangen Schichtung, die 1227 begann, als Papst Gregor IX. eine kleine Gruppe von Dominikanern nach Neapel schickte, die sich im alten Kloster San Michele Arcangelo in Morfisa niederließen. Thomas von Aquin hielt sich zwischen 1272 und 1274 in dem Kloster auf und lehrte Theologie in dem von Karl I. von Anjou gegründeten Studium. Im Jahr 1289 begannen die Renovierungsarbeiten am Kloster. Die Organisation, die sich im Laufe der Jahrhunderte allmählich zu einer Insula ausweitete, die fast viermal so groß war wie das antike Stadtgebiet, und die von den Besuchern im Laufe der Zeit mit einer regelrechten Stadt in der Stadt verglichen wurde, erreichte ihren Höhepunkt nach den Arbeiten, die ab 1669 von Prior Tommaso Ruffo von den Herzögen von Bagnara gefördert wurden. Prior Ruffo, der einen großen Teil seines persönlichen Vermögens in das Werk investierte, wollte einige Räume, die mit der jahrhundertealten Geschichte des Komplexes verbunden sind, wie die Zelle des Heiligen Thomas, erhalten. Das Ergebnis der Arbeiten, die das ganze 17. Jahrhundert hindurch andauerten, war ein Gebäude von majestätischen Proportionen, das sich in drei Teile gliederte: das St. Thomas-Dormitorium, das Noviziat und das Master-Dormitorium, die um einen offenen Bereich angeordnet waren, der als Garten bezeichnet wurde. Angrenzend an das Studentenwohnheim St. Thomas befanden sich im ersten Stock das Refektorium, der Kapitelsaal und die Bibliothek. Die Architekten Bonaventura Presti, Francesco Antonio Picchiatti und Luigi Nauclerio wechselten sich bei diesem monumentalen Projekt ab. Heute ist das Kloster in mehrere Bereiche unterteilt: ein Teil wird von den Dominikanern genutzt, ein Bereich auf der Ebene des Kreuzgangs wird vom Virtus-Gymnasium belegt, ein anderer wird auf drei Ebenen vom Casanova-Schulinstitut genutzt, und schließlich ist der wichtigste Teil, in dem sich bis in die 1990er Jahre die Klassenzimmer des ehemaligen Kassationsgerichts befanden, Gegenstand der aktuellen Restaurierungsarbeiten. Die Restaurierung dieser großen Räume, die sowohl die Sicherheitszellen als auch die Gerichtssäle beherbergten, mit der daraus resultierenden Schaffung von Zwischengeschossen, Zwischendecken und unpassenden Bauelementen, hatte zum Ziel, die ursprünglichen architektonischen und räumlichen Merkmale zu rekonstruieren und die Verbindungen zwischen den Räumen und ihre typologischen Merkmale wiederherzustellen. Ein bedeutender Teil der Maßnahmen betraf die dekorative "Haut" dieser monumentalen Räume mit der Restaurierung der erhaltenen Bilderzyklen, der Stuckaturen aus dem späten 17. Jahrhundert und der vollständig in den 1720er Jahren dekorierten Thomaszelle sowie zahlreicher Möbelstücke, darunter die Liturgiemaschine für die Quarantäne, ein komplexer Organismus, der einen der attraktivsten Punkte der künftigen musealen Organisation dieser Räume darstellen könnte.
An dem Projekt, das eine Fläche von etwa 7.000 Quadratmetern umfasste, darunter 4.000 Quadratmeter des ehemaligen Gerichtsgebäudes, das vollständig restauriert und umfunktioniert wurde, und 3.000 Quadratmeter des Flügels des Instituts A. Casanova, der ausschließlich konsolidiert wurde, war eine große Arbeitsgruppe der Oberaufsichtsbehörde für das architektonische Erbe von Neapel und der Provinz Neapel beteiligt, die die Erfahrung qualifizierter externer Berater über einen langen Zeitraum einbrachte, der durch zwei aufeinanderfolgende Arbeitslose ab dem Jahr 2000 unterbrochen wurde. Das erste Los, das im Jahr 2000 begonnen und 2002 fertig gestellt wurde, war Teil des Programms Polis - Musea, das von derselben Oberaufsichtsbehörde für die Aufwertung historischer neapolitanischer Gebäude mit Kofinanzierung der Europäischen Gemeinschaft im Rahmen des EFRE-Projekts "Global Grant Ancient Centre of Naples" gefördert wurde.
Das zweite Los, das im Mai 2006 begonnen und im Juli 2011 abgeschlossen wurde, wurde dank des Gesetzes Nr. 400, Art. 1 "Interventionen für das kulturelle Erbe" vom 20.12.2000, nach der Rahmenprogrammvereinbarung zwischen dem Ministerium für Kulturerbe und Aktivitäten und der Region Kampanien finanziert. Dank des gemeinsamen Engagements lokaler und zentraler Institutionen wurde das Kloster im Mai 2012 für die Öffentlichkeit wiedereröffnet.