Basilikan ligger på gatan med samma namn och byggdes på den plats där den ursprungliga byggnaden enligt legenden uppfördes av S:t Helena, mor till kejsar Konstantin. I verkligheten stod ruinerna av ett hedniskt tempel tillägnat Ceres i området. Här grundade basilianska nunnor, som på 800-talet hade flytt från Konstantinopel med den helige Gregorius reliker, på uppmaning av Neapels biskop Stefan II Fondaco di San Gregorio, som senare slogs samman med klostren Sankt Sebastian och Sankt Pantaleon år 1225. Efter konciliet i Trent gjorde de strängare reglerna från motreformationen det nödvändigt att bygga en ny struktur för att ge plats åt nunnorna. Som ett bevis på denna "migration" finns bron, som senare blev ett klocktorn, som förbinder de två strukturerna kvar. Mellan 1574 och 1580, tack vare Fulvia Caracciolos och faster Lucrezias intresse, fick Vincenzo della Monica och Giovan Battista Cavagni i uppdrag att bygga den nya kyrkan och klostret, som senare utvidgades 1694 av Francesco Antonio Picchetti. När arbetet avslutades återstod av den gamla byggnaden endast Idrikapellet, som man kan nå från klostret. På 1700-talet berikades kyrkan med typiska napolitanska barockelement som stuckatur, marmor och mässing. Den utrustades också med en orgel och två snidade korstolar i trä av arkitekten Niccolò Tagliacozzi Canale, som arbetade med strukturen mellan 1730 och 1750.Fasaden har fyra toskanska pilastrar, med tre bågformade fönster som ursprungligen överstods av en tympanon, som senare ersattes av en tredje arkitektonisk ordning. Huvudportalen är från slutet av 1500-talet och i varje fack i de tre flyglarna är Sankt Lawrence, Sankt Stefan och evangelisterna inristade i relief. Utanför det första atriet finns minnesplattor som påminner om kyrkans invigning (1579), invigningen av San Gregorio Armeno och Pius IX:s besök 1849.
