La cathédrale de Cortona se dresse sur une zone qui remonte à l'époque étrusque/romaine. En effet, les pans de mur sur lesquels a été construit le mur nord sont étrusques/romains, tout comme la colonne et le demi-arche fermé qui suit, à droite de la façade principale. Pour être précis, il ne s'agit pas d'une cathédrale, mais plutôt d'une co-cathédrale, c'est-à-dire d'une cathédrale mineure par rapport à une autre située dans le même diocèse et donc, dans notre cas, située à Arezzo. L'histoire de la construction de la cathédrale de Santa Maria Assunta remonte aux environs de l'an 1000, lorsque la première église paroissiale romane a été construite.
Plus de deux cents ans plus tard, l'architecte Nicola Pisano l'a rénové ... c'était 1262. Plus de deux cents ans ont passé jusqu'à ce que, entre 1481 et 1507, sous l'impulsion du grand pape Jules II, l'église change de forme, devenant presque la cathédrale que nous voyons aujourd'hui. Derrière la façade austère se cachent d'importantes œuvres d'art : la Madone della Manna en terre cuite peinte du XVe siècle, l'Adoration des bergers de Pietro da Cortona, un crucifix en bois du XVIIe siècle d'Andrea Sellari et un tableau du XVIIe siècle de Lorenzo Berrettini représentant la Vierge à l'Enfant avec des saints. Dans la nef de droite se trouvent deux toiles du XVIIe siècle de Raffaello Vanni (Transfiguration) et Lorenzo Berrettini, (Mort de saint Joseph). La Madonna del Pianto, une œuvre en terre cuite peinte par un artiste inconnu du XIIIe siècle, est également très importante. Deux œuvres fondamentales, qui se trouvent aujourd'hui au Musée diocésain, ont été hébergées ici : la Majesté de Pietro Lorenzetti et l'Assomption de la Vierge de Luca Signorelli.