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Die Krypta, ein Ort von tiefer Heiligkeit, wurde vom heiligen Karl Borromäus als sein persönlicher Gebetsort gewählt, zu dem er jeden Mittwoch- und Freitagnachmittag ging. Es war nicht ungewöhnlich, dass er ganze Nächte in der von ihm selbst als "Turnhalle des Heiligen Geistes" bezeichneten Turnhalle verbrachte, in der er das Simulakrum des Grabes Christi anbetete. Aus diesem Grund wurde nach seiner Heiligsprechung eine polychrome Terrakotta-Statue aufgestellt, die den vor dem Sarkophag knienden Heiligen darstellt.
Die Krypta ermöglicht es den Besuchern auch, mit einem der ältesten Zeugnisse der Stadtgeschichte in Kontakt zu kommen. Das Pflaster, bestehend aus großen Platten aus weißem 'Verona'-Stein, stammt von der Pflasterung des antiken römischen Forums aus dem 4. Jahrhundert, dem Hauptplatz der römischen civitas, auf dem die wichtigsten zivilen und religiösen Aktivitäten stattfanden.
Nach fünfzig Jahren wurde die Krypta 2016 wieder für die Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Die Krypta war dann Gegenstand eines komplexen Restaurierungsprojekts, das von der MIBAC finanziert und im späten Frühjahr 2019 abgeschlossen wurde und hauptsächlich auf die Wiederherstellung der verzierten Oberflächen abzielte. Dank der Restaurierung sind in der Tat bewundernswerte Fresken und Dekorationen wieder aufgetaucht, wie zum Beispiel der ornamentale Zyklus von Sternen und Pflanzenelementen an den Gewölben des Presbyteriums, der aus dem späten dreizehnten Jahrhundert stammt. Jahrhundert im Presbyterium), die drei stehenden Figuren der Magdalena, Johannes des Täufers und Helena, der Mutter von Konstantin (oder vielleicht der heiligen Katharina von Alexandria), Das Abendessen in Simones Haus im linken Flügel des Presbyteriums, die Fresken der Madonna di Loreto und der Madonna und Heiligen Rocco und Giovanni Battista aus dem 16. Jahrhundert im Atrium und die Stuckarbeiten und Dekorationen aus dem 17. Jahrhundert in der Apsis, die die Instrumente der Passion darstellen.
