Mit dem Bau wurde 1386 auf Veranlassung von Erzbischof Antonio da Saluzzo und Gian Galeazzo Visconti, dem damaligen Stadtherrn, begonnen. Sie wurde an der Stelle errichtet, an der sich zuvor die Kirche Santa Maria Maggiore befand. Die Ausarbeitung erfolgte sehr langsam und erstreckte sich über einen Zeitraum von nicht weniger als sechs Jahrhunderten, wobei die ursprünglichen Prinzipien der gotischen Kunst beibehalten wurden.
Im Jahr 1418 wurde der Hochaltar von Papst Martin V. geweiht. Die Bauarbeiten wurden unter der Leitung verschiedener Architekten, darunter Leonardo da Vinci, fortgesetzt, und 1572 weihte der Heilige Karl die Kathedrale neu ein.
Bis heute musste der Mailänder Dom zahlreiche Restaurierungen über sich ergehen lassen, die erste im Jahr 1935 und die zweite, sehr viel komplexere, nach den Luftangriffen von 1943. Bei der letzten Restaurierung wurde der Fußboden erneuert, und die durch den Krieg am meisten beschädigten Statuen und dekorativen Elemente wurden ersetzt. Am 8. Dezember 1966 wurde schließlich der neue Friedhof eingeweiht und die letzte Bronzetür am Eingang der Fassade angebracht. Sie ist vollständig aus Marmor gebaut und mit nicht weniger als 3400 Statuen geschmückt, was sie zu einem einzigartigen Symbol der "extravaganten gotischen" Kunst macht. Mit ihrer imposanten Struktur ist sie eines der größten religiösen Gebäude Europas.
Heute besteht sie aus fünf Schiffen, ist 158 Meter lang, 93 Meter breit und erreicht eine maximale Höhe von 108 Metern. Im Gegensatz zu den nordischen Kathedralen besteht die tragende Struktur des Mailänder Doms hauptsächlich aus den Pfeilern und den Umfassungsmauern. Die Strebepfeiler verstärken die Umfassungsmauern, lassen aber keine großen Fenster zu, so dass die Konstruktion eine geschlossene Form aufweist. Auch die Türme und Fialen haben keine tragende, sondern nur eine dekorative Funktion und wurden im Laufe der Jahrhunderte hinzugefügt. Auf dem höchsten Punkt wurde 1774 die berühmte Madonnina, eine 4 Meter hohe vergoldete Kupferstatue, die zu einem der Symbole der Mailänder Tradition geworden ist, zum Schutz der Bürger aufgestellt. Von seinen Terrassen aus kann man das Panorama bewundern. Die wertvollste Reliquie des Mailänder Doms ist der Heilige Nagel, der Nagel des Wahren Kreuzes, der der Überlieferung nach von der Heiligen Helena gefunden und von ihrem Sohn, Kaiser Konstantin, als Gebiss für sein Pferd verwendet wurde. Der Heilige Nagel ist über dem Hochaltar aufgehängt und wird von der gesamten Kathedrale aus durch ein rotes Licht sichtbar gemacht. An jedem 3. Mai entfernt der Erzbischof den Nagel mit Hilfe eines kuriosen Aufzugs, der "Nivola" genannt wird, und zeigt ihn den Gläubigen. Das Untergeschoss des Mailänder Doms ist über eine Treppe in der Innenfassade zu erreichen. Man steigt vier Meter hinab, um das Stockwerk aus dem 4. Jahrhundert zu erreichen. Hier können Sie die Überreste des Taufbeckens von San Giovanni alle Fonti (378-397) besichtigen, wo der heilige Ambrosius in der Osternacht 387 den heiligen Augustinus taufte. Das achteckige Taufbecken ist noch zu sehen: es ist das älteste jemals dokumentierte.