Miesto hlbokej posvätnosti, kryptu vybral Svätý Karol Borromeo ako osobné miesto modlitby, kam chodil každú stredu a piatok popoludní. Nebolo nezvyčajné vidieť ho stráviť celé noci v tom, čo sám nazýval "telocvičňa Ducha Svätého", v adorácii simulacrum Kristovej hrobky. Z tohto dôvodu bola po jeho kanonizácii umiestnená polychrómovaná Terakotová socha zobrazujúca Svätého kľačiaceho pred sarkofágom.
Krypta tiež umožňuje návštevníkom dostať sa do kontaktu s jedným z najstarších svedectiev v histórii mesta. Dlažba pozostávajúca z veľkých dosiek z bieleho kameňa Verona pochádza v skutočnosti z dlažby starovekého rímskeho fóra štvrtého storočia, hlavného námestia rímskych civitov, kde sa konali hlavné občianske a náboženské aktivity.
Po päťdesiatich rokoch v roku 2016 bola krypta znovu otvorená pre verejnosť a následne bola predmetom komplexnej reštaurovacej operácie financovanej spoločnosťou MIBAC a dokončená koncom jari 2019, zameranej najmä na obnovu zdobených povrchov. Vďaka obnove sa v skutočnosti objavili nádherné fresky a dekorácie, ako napríklad okrasný cyklus s hviezdami a rastlinnými prvkami na klenbách presbytéria, ktorý sa datuje do konca trinásteho storočia. Boli obnovené aj dva krásne a intenzívne ukrižovania (jeden na stupnici, vystúpte, druhé štrnáste storočie v presbytériu), tri stojace postavy Márie Magdalény, Jána Krstiteľa a sv. Helena, matka Konštantína (alebo možno santa Caterina d ' Alessandria), večera v Šimonovom dome v ľavom krídle presbytéria, fresky Madony Loreto a Madony a svätých Rocco a Jána Krstiteľa v hale a štuky a dekorácie farára. sedemnáste storočie v apside, zobrazené s nástrojmi vášne.
