Az építkezés 1386-ban kezdődött Antonio da Saluzzo érsek és Gian Galeazzo Visconti, a város akkori ura utasítására. A templom a Santa Maria Maggiore-templom által korábban elfoglalt területen épült.Kidolgozása nagyon lassan haladt, és nem kevesebb, mint hat évszázadon át tartott, miközben hű maradt a gótika eredeti elveihez.A főoltárt 1418-ban V. Márton pápa szentelte fel.Az építkezések különböző építészek, köztük Leonardo da Vinci irányításával folytatódtak, és 1572-ben Szent Károly újra felszentelte a székesegyházat.A Duomo di Milano a mai napig számos helyreállításon esett át; az elsőt 1935-ben, a másodikat, amely sokkal bonyolultabb volt, az 1943-as légitámadások után.Az utolsó restaurálás során megújult a padlózat, és kicserélték a háborúban leginkább megrongálódott szobrokat és díszítőelemeket.Végül 1966. december 8-án felavatták az új templomkertet, és a homlokzat bejáratánál elhelyezték az utolsó bronzajtót.A teljes egészében márványból épült templomot nem kevesebb mint 3400 szobor díszíti, ami a "virágos gótika" művészetének egyedülálló szimbólumává teszi.Impozáns szerkezetének köszönhetően Európa egyik legnagyobb egyházi épülete.Ma öt hajóból áll, 158 méter hosszú, 93 méter széles és 108 méteres maximális magasságot ér el.A skandináv katedrálisokkal ellentétben a milánói székesegyház teherhordó szerkezete főként a pillérekből és a körfalakból áll. A támpillérek a körfalakat erősítik, de nem teszik lehetővé nagy ablakok nyitását, így a szerkezet zárt formájú. A tornyoknak és a csúcsoknak sincs teherhordó, hanem csak díszítő funkciójuk, és az évszázadok során kerültek hozzá.A legmagasabb ponton 1774-ben helyezték el a híres Madonninát, egy 4 méter magas aranyozott rézszobrot, amely a milánói hagyományok egyik szimbólumává vált, hogy megvédje a polgárokat.Teraszairól megcsodálható az alatta elterülő panoráma.A milánói székesegyház legértékesebb ereklyéje a Szent Szög, az Igaz Kereszt szöge, amelyet a hagyomány szerint Szent Heléna talált, és amelyet fia, Konstantin császár használta lova fogójaként.A Szent Szög a főoltár fölött van felfüggesztve, és az egész székesegyházból egy vörös fény teszi láthatóvá. Minden május 3-án az érsek egy különös, "nivola" nevű emelőn keresztül eltávolítja a szöget, és megmutatja a híveknek.A milánói székesegyház pincéje a belső homlokzaton található lépcsőn keresztül látogatható. Négy métert kell leereszkedni, hogy elérjük a 4. századi emeletet. Itt láthatjuk a San Giovanni alle Fonti (378-397) keresztelőkápolna maradványait, ahol Szent Ambrus 387-ben húsvét éjszakáján megkeresztelte Szent Ágostont. A nyolcszögletű kútfő még mindig látható: ez a legrégebbi, valaha dokumentált kútfő.