Der etruskische Name ist nicht bekannt, vielleicht stammt er von den Statnes (oder Staties), die in römischer Zeit zu einer Präfektur wurden und Statonia hießen. Der Name Pitigliano scheint stattdessen von der gens Petilia abzuleiten, einer bedeutenden römischen Familie, die mehreren Ortschaften ihren Namen gab. Einer alten Legende zufolge soll die Gründung der Stadt zwei Römern zu verdanken sein: Petilio und Celiano; aus der Verschmelzung ihrer Namen wurde Pitigliano abgeleitet Die Bezeichnung Klein-Jerusalem hingegen ist auf die Anwesenheit einer bedeutenden jüdischen Gemeinde im Laufe der Jahrhunderte zurückzuführen. In Pitigliano, dem einzigen Erbe der "Zufluchtsstädte" in der Region, konnten sich aufgrund der jahrhundertelang erhaltenen günstigen Bedingungen außergewöhnliche Beziehungen des Zusammenlebens und der Toleranz zwischen der jüdischen und der christlichen Bevölkerung entwickeln, so dass die Stadt als "Klein-Jerusalem" bezeichnet wurde. Die außergewöhnliche Beziehung zwischen Christen und Juden wurde durch eine einzigartige Episode im Jahr 1799 endgültig gefestigt, als die Bevölkerung und die christliche Mehrheit die Israeliten gegen die Übergriffe der antifranzösischen Soldaten verteidigten, die das Ghetto plündern wollten.
Geschichte 300-1000 v. Chr. ist ein Dorf aus der Bronzezeit belegt, aber der Pitigliano-Felsen war, wie das gesamte Fiora-Tal, bereits im Neolithikum (6. Jahrtausend v. Chr.) und dann in der Kupferzeit besiedelt. 8. Jh. v. Chr. erreichte die etruskische Siedlung dank der nahegelegenen Stadt Veio im 6. Jh. ihren Höhepunkt und ersetzte das nahegelegene Zentrum von Poggio Buco an der Fiora, das eine Nekropole und Reste eines Tempels aufwies; um 500 v. Chr. wurde es wahrscheinlich von Porsenna, dem König von Chiusi, zerstört. 1. Jh. v. Chr.-II. Jh. n. Chr., die römische Präsenz mit Bauernhöfen und Dörfern entlang der Hauptstraßen wird durch verschiedene Bauwerke auf der Hochebene gegenüber der Pitigliano-Klippe angezeigt. 1061 taucht der Ortsname Pitigliano zum ersten Mal in einer Bulle auf, die Nikolaus II. den Kanonikern von Sovana ausstellte. 1188 erscheint Pitigliano in einem anderen Dokument als Castro (befestigtes Dorf) im Besitz der Grafen Aldobrandeschi, Herren der gesamten Maremma, denen es kurz nach dem Jahr 1000 gehörte. 1274 erscheint Pitigliano als eine der wichtigsten Festungen der Grafschaft Aldobrandeschi in den Kriegen mit der Gemeinde von Orvieto. 1313 traten die Orsini durch Heirat die Nachfolge der Aldobrandeschi in der Grafschaft Sovana an. Nach langen Kämpfen mit den Gemeinden von Orvieto und Siena und der Eroberung fast der gesamten Maremma, einschließlich Sovana, durch die letzteren im Jahr 1410, verlegten die Orsini die Hauptstadt der Grafschaft nach Pitigliano. 1466 gewann die kleine Grafschaft Pitigliano mit der Machtübernahme von Niccolò III., einem Vermögenskapitän im Dienste der großen italienischen Staaten, an Stärke; mit ihm wurde Pitigliano mit Renaissance-Monumenten bereichert, an denen Künstler wie Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi und Anton Maria Lari arbeiteten. 1604 kauft Ferdinando I., Großherzog der Toskana, alle Orsini-Besitztümer auf: Damit endet die Grafschaft Pitigliano; ab Mitte des Jahrhunderts wächst die Zahl der Juden, die hier sichere Zuflucht finden; 1643 vereiteln die Medici eine versuchte Besetzung durch päpstliche Truppen. 1843 wurde Pitigliano mit der Übertragung der Diözese von Sovana und dank des wirtschaftlichen Aufschwungs, der auf die Reformen der Aufklärung folgte, zur Stadt ernannt.