Det etruskiska namnet är inte känt, kanske från Statnes (eller Staties) som blev ett prefektur under romartiden och kallades Statonia.Namnet Pitigliano verkar istället härröra från gens Petilia, en viktig romersk familj som gav namn åt flera orter. Enligt en gammal legend sägs stadens grundande bero på två romare: Petilio och Celiano; från sammansmältningen av deras namn härrörde Pitigliano.Benämningen Lilla Jerusalem, å andra sidan, har sitt ursprung i närvaron av ett viktigt judiskt samhälle under århundradena.I Pitigliano, som är den enda arvtagaren till "flyktingstäderna" i området, har de gynnsamma förhållanden som bevarats i århundraden gjort det möjligt att utveckla exceptionella relationer av samexistens och tolerans mellan den judiska och den kristna befolkningen, vilket gjorde att staden fick beteckningen "Lilla Jerusalem". Det extraordinära förhållandet mellan kristna och judar befästes slutgiltigt genom en unik händelse 1799, då folket och den kristna majoriteten försvarade israeliterna mot övergrepp från de antifranska soldaterna, som ville plundra gettot.Historia300-1000 f.Kr. finns en by från bronsåldern dokumenterad, men Pitigliano-klippan, liksom hela floden Floras dalgång, besöktes redan under neolitikum (6:e årtusendet f.Kr.) och sedan under kopparåldern.Den etruskiska bosättningen, som beror på den närliggande staden Veio, nådde sin höjdpunkt på 600-talet f.Kr. och ersatte det närliggande centrumet Poggio Buco som ligger vid Fiora och som gav upphov till en nekropol och resterna av ett tempel; omkring 500 f.Kr. förstördes den troligen av Porsenna, kung av Chiusi.1000-talet f.Kr.-II e.Kr., den romerska närvaron, med gårdar och byar längs huvudvägarna, indikeras av olika konstruktioner på platån mittemot Pitigliano-klippan.År 1061 förekommer toponymen Pitigliano för första gången i en bulla som Nikolaus II utfärdat till kanikerna i Sovana.1188, i ett annat dokument, förekommer Pitigliano som en castro (befäst by) som tillhörde grevarna Aldobrandeschi, herrar över hela Maremma, som den tillhörde strax efter år 1000.1274 uppträder Pitigliano som en av Aldobrandeschi-länets viktigaste fästningar i krigen mot Orvieto kommun.1313 efterträdde Orsini Aldobrandeschi genom giftermål i grevskapet Sovana; tvingade till långa strider med kommunerna först i Orvieto och sedan i Siena, efter att de senare erövrat nästan hela Maremma, inklusive Sovana 1410, flyttade Orsini grevskapets huvudstad till Pitigliano.År 1466 fick det lilla länet Pitigliano styrka när Niccolò III, en förmögenhetskapten i de stora italienska staternas tjänst, kom till makten. Med honom berikades Pitigliano med renässansmonument som konstnärer som Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi och Anton Maria Lari arbetade på.1604 köper Ferdinando I, storhertig av Toscana, upp alla Orsinis egendomar: därmed upphör grevskapet Pitigliano. Från mitten av århundradet börjar antalet judar att öka, som finner en säker tillflykt här. 1643 avvärjer Medici ett försök till ockupation av påvliga trupper.1843 får Pitigliano titeln stad i och med att stiftet överförs från Sovana och tack vare den ekonomiska tillväxten som följde på upplysningsreformerna.