Det etruskiske navn er ukendt, måske fra Statnes (eller Staties), som i romersk tid blev et præfektur og blev kaldt Statonia.Navnet Pitigliano synes i stedet at stamme fra gens Petilia, en vigtig romersk familie, som gav navn til flere lokaliteter. Ifølge en gammel legende skal byens grundlæggelse skyldes to romere: Petilio og Celiano; fra sammensmeltningen af deres navne blev Pitigliano afledtBetegnelsen Lille Jerusalem stammer derimod fra tilstedeværelsen af et vigtigt jødisk samfund i århundredernes løb.I Pitigliano, som er den eneste arving til "tilflugtsbyerne" i området, har de gunstige forhold, der i århundreder har været bevaret, gjort det muligt at udvikle et usædvanligt sameksistens- og toleranceforhold mellem den jødiske og den kristne befolkning, hvilket har ført til, at byen har fået betegnelsen "Lille Jerusalem". Det ekstraordinære forhold mellem kristne og jøder blev definitivt cementeret af en særlig episode i 1799, hvor befolkningen og det kristne flertal forsvarede israelitterne mod de antifranske soldaters overgreb, som ville plyndre ghettoen.Historie300-1000 f.Kr. er der dokumenteret en landsby fra bronzealderen, men Pitigliano-klippen var ligesom hele Fiora-flodens dal frekventeret allerede i bondestenalderen (6. årtusinde f.Kr.) og derefter i kobberalderen.8. årh. f.Kr. nåede den etruskiske bosættelse, som skyldes den nærliggende by Veio, sit højdepunkt i 6. årh. f.Kr. og erstattede det nærliggende centrum Poggio Buco på Fiora, som gav nekropol og rester af et tempel; omkring 500 f.Kr. blev det sandsynligvis ødelagt af Porsenna, konge af Chiusi.I 1. århundrede f.Kr.-II e.Kr. er den romerske tilstedeværelse, med gårde og landsbyer langs hovedvejene, antydet af forskellige konstruktioner på plateauet over for Pitigliano-klippen.I 1061 optræder toponymet Pitigliano for første gang i en tyr udstedt af Nikolaus II til kanonerne i Sovana.I et andet dokument fra 1188 optræder Pitigliano som en castro (befæstet landsby) i Aldobrandeschi-grevenes besiddelse, som var herre over hele Maremma, og som den tilhørte kort efter år 1000.I 1274 optræder Pitigliano som en af Aldobrandeschi-grevskabets vigtigste fæstninger i krigene med Orvieto-kommunen.1313 efterfulgte Orsini Aldobrandeschi ved ægteskab i grevskabet Sovana; tvunget ind i lange kampe med kommunerne først i Orvieto og derefter i Siena, efter at sidstnævnte havde erobret næsten hele Maremma, herunder Sovana i 1410, flyttede Orsini grevskabets hovedstad til Pitigliano.I 1466 blev det lille amt Pitigliano styrket med Niccolò III's magtovertagelse, en formuekaptajn i de store italienske staters tjeneste; med ham blev Pitigliano beriget med renæssancemonumenter, som kunstnere som Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi og Anton Maria Lari arbejdede på.1604 køber Ferdinando I, storhertug af Toscana, alle Orsini-ejendommene: dermed slutter grevskabet Pitigliano; fra midten af århundredet begynder antallet af jøder at stige, som finder et sikkert tilflugtssted her; i 1643 afværger Medici et forsøg på besættelse af pavelige tropper.I 1843 får Pitigliano bystatus med overdragelsen af bispedømmet fra Sovana og takket være den økonomiske vækst, der fulgte efter oplysningstidens reformer.