Numele etrusc nu este cunoscut, poate de la Statnes (sau Staties), care în epoca romană a devenit prefectură și s-a numit Statonia.În schimb, numele Pitigliano pare să provină de la gens Petilia, o importantă familie romană care a dat numele său mai multor localități. Conform unei legende antice, se spune că întemeierea orașului se datorează a doi romani: Petilio și Celiano; din fuziunea numelor lor a derivat Pitiglianodenumirea Micul Ierusalim, pe de altă parte, provine din prezența unei importante comunități evreiești de-a lungul secolelor.În Pitigliano, singurul moștenitor al "orașelor de refugiu" din zonă, condițiile favorabile păstrate timp de secole au făcut posibilă dezvoltarea unor relații excepționale de conviețuire și toleranță între populația evreiască și cea creștină, atât de mult încât orașul a fost desemnat "Micul Ierusalim". Relația extraordinară dintre creștini și evrei a fost definitiv cimentată de un episod singular în 1799, când populația și majoritatea creștină i-a apărat pe israeliți de abuzurile soldaților antifrancezi, care doreau să jefuiască ghetoul.Istorie300-1000 î.Hr. este atestat documentar un sat din epoca bronzului, dar faleza Pitigliano, ca și întreaga vale a râului Fiora, a fost frecventată încă din neolitic (mileniul VI î.Hr.) și apoi în epoca cuprului.VIII-lea î.Hr., așezarea etruscă, datorită orașului Veio din apropiere, a atins apogeul în secolul al VI-lea, înlocuind centrul din apropiere Poggio Buco, situat pe Fiora, care a dat necropole și rămășițe ale unui templu; în jurul anului 500 î.Hr. a fost probabil distrus de Porsenna, regele din Chiusi.Secolul I î.Hr.-II d.Hr., prezența romană, cu ferme și sate de-a lungul drumurilor principale, este indicată de diverse construcții pe platoul de vizavi de faleza Pitigliano.1061, toponimul Pitigliano apare pentru prima dată într-o bulă emisă de Nicolae al II-lea către canonicii din Sovana.1188, într-un alt document, Pitigliano apare ca castro (sat fortificat) în posesia conților Aldobrandeschi, stăpâni ai întregii Maremme, cărora le-a aparținut la scurt timp după anul 1000.În 1274, Pitigliano apare ca unul dintre principalele forturi ale comitatului Aldobrandeschi în războaiele cu comuna Orvieto.1313, familia Orsini a succedat prin căsătorie familiei Aldobrandeschi în comitatul Sovana; forțați să intre în lupte îndelungate cu comunele mai întâi de Orvieto și apoi de Siena, după cucerirea de către acestea din urmă a aproape întregii Maremme, inclusiv Sovana, în 1410, Orsini își mută capitala comitatului la Pitigliano.În 1466, micul comitat Pitigliano s-a întărit odată cu venirea la putere a lui Niccolò al III-lea, un căpitan de avere în slujba marilor state italiene; odată cu el, Pitigliano s-a îmbogățit cu monumente renascentiste, la care au lucrat artiști precum Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi și Anton Maria Lari.1604, Ferdinando I, Mare Duce de Toscana, cumpără toate posesiunile Orsini: astfel se încheie comitatul Pitigliano; de la jumătatea secolului, începe să crească numărul evreilor, care găsesc aici un refugiu sigur; în 1643, Medici zădărnicește o tentativă de ocupație de către trupele papale.1843, Pitigliano își asumă titlul de oraș odată cu transferul diecezei de la Sovana și datorită creșterii economice care a urmat reformelor iluministe.