Il grandioso polittico, con al centro la “Madonna della Misericordia”, rappresenta una delle poche opere documentate di Piero e anche una delle prime commissioni da lui avute a Sansepolcro. Il polittico della Madonna della Misericordia fu realizzato tra il 1445 e il 1460, ad olio e tempera su tavola, si trova nel Museo Civico di Sansepolcro. Il grandioso polittico, con al centro la Madonna della Misericordia, rappresenta una delle poche opere documentate di Piero e anche una delle prime commissioni da lui avute a Sansepolcro . Nel 1445 la biturgense Confraternita della Misericordia gli allogò l’opera, che avrebbe dovuto ornare l’altare maggiore della chiesa adiacente all’Ospedale, specificando nel contratto che il Maestro non doveva avvalersi di collaboratori e che l’opera doveva essere consegnata entro tre anni.
L’artista però, a causa degli impegni presi in varie parti d’Italia, non poté mantenere fede a tali clausole e solo quindici anni dopo l’opera, grazie all’ausilio di un collaboratore, identificato dal Salmi con il miniaturista camaldolese Giuliano Amidei, poté dirsi finalmente conclusa. Il polittico si compone di cinque grandi pannelli, una predella e undici tavolette distribuite nella cimasa e sui lati.
Al centro si trova la Madonna della Misericordia, una rappresentazione della Vergine Maria che apre il mantello per dare riparo e protezione alle persone che la venerano, derivata dalla consuetudine medievale della protezione del mantello, che le nobildonne altolocate potevano concedere a perseguitati e bisognosi d'aiuto. I fedeli sono gerarchicamente più piccoli e sono disposti a semicerchi, quattro per parte (uomini a sinistra e donne a destra), lasciando un ideale posto al centro per l'osservatore. Tra di essi si vede un confratello incappucciato, un ricco notabile vestito di rosso e, secondo una lunga e plausibile tradizione, l'uomo voltato verso lo spettatore accanto alla veste di Maria sarebbe un autoritratto del pittore. a notare infine che i Santi sono raffigurati, non sappiamo se intenzionalmente, secondo un ordine cronologico ovvero dal più giovane al più anziano evidenziando così le età dell’uomo.
