Der Bau des Palazzo Rosso fand zwischen 1671 und 1677 statt. Das Gebäude wurde von dem Architekten Pietro Antonio Corradi entworfen, während die Baustelle und die Arbeiten von Matteo Lagomaggiore geleitet wurden. Das Gebäude hat einen U-förmigen Grundriss, der sich aus den von Bartolomeo Bianco angewandten Typologien ableitet: Die beiden Flügel sind durch Loggien verbunden, die den quadratischen Innenhof begrenzen. Die beiden Flügel sind durch Loggien verbunden, die den quadratischen Innenhof begrenzen. Jedes der beiden Piano nobili hat den üblichen Grundriss mit Loggia und Salon in axialer Anordnung und einer Reihe von Zimmern zu beiden Seiten. Ridolfo Maria, der älteste Sohn, erhielt das zweite Piano nobile, Gio.Francesco das erste, aber 1683 starb Ridolfo ohne männlichen Erben und sein Bruder, der zum alleinigen Besitzer geworden war, zog in das zweite Piano nobile ein, löste die Porträts seiner Eltern von seiner Nichte Paola, der Frau von Carlo Spinola, ein und begann mit der Freskendekoration entlang der Räume des zweiten Piano nobile und legte damit den Grundstein für die Ausweitung über den Ostflügel hinaus - der bei seinem Tod fertiggestellt wurde - auf alle anderen Räume der Ammezzi. Die Künstler, die an diesem ersten dekorativen Eingriff zwischen 1679 und 1694 beteiligt waren, waren Domenico Piola (1627-1703) und Gregorio De Ferrari (1647-1726) und später Paolo Gerolamo Piola (1666-1724), die von Quadraturisten und Stuckateuren unterstützt wurden. Am Ende dieser ersten Intervention wurde der Salone mit Perspektiven an den Wänden von dem Bologneser Gio dekoriert.Enrico und Antonio Haffner aus Bologna und das Fresko am Gewölbe, ein Meisterwerk von Gregorio De Ferrari, das leider durch Bombenangriffe während des letzten Krieges zerstört wurde; vier Räume im Osten, jeder mit Themen, die von einer Jahreszeit inspiriert sind, und schließlich die Loggia, zu der anlässlich dieser Eingriffe die Bögen geschlossen wurden, was sie in eine kleine Galerie verwandelte, wo Codazzi die falschen Ruinen und Paolo Gerolamo Piola die Themen des Mythos von Diana und Endymion malte. Im Frühjahr 1691 begann eine zweite Ausstattungsphase, die innerhalb eines Jahres die vier Räume auf der Westseite umfasste: Der Raum des Lebens des Menschen und der der freien Künste wurden von Gio Andrea Carlone (1639-1697) mit Hilfe von Antonio Haffner für die Wandmalereien des zweiten Raumes, die sich zu den Landschaften von Carlo Antonio Tavella (1668-1738) öffnen, mit Fresken versehen; der Alkovensaal - der nun teilweise eine spätere Dekoration aufweist - wurde ebenfalls von Gio.Andrea Carlone und sein Bruder Nicolò; der letzte Raum stammt vollständig von Bartolomeo Guidobono (1654-1709), dessen Fucina di Vulcano auf dem Gewölbe leider verloren ging und 1736 durch Domenico Parodis Gioventù in cimento ersetzt wurde. Die Restaurierung und Vervollständigung der Dekoration wurde bis Mitte des 19. Jahrhunderts fortgesetzt, und gleichzeitig wuchs die Sammlung Brignole - Sale in Qualität und Anzahl der Werke. Einige Jahre nach dem Tod von Gio Francesco wurde sie durch einen wichtigen Beitrag seines Schwiegervaters Giuseppe Maria Durazzo bereichert. Das künstlerische Mäzenatentum von Gio Francesco I. wurde von seinem Neffen Gio fortgesetzt.Francesco II. (1695-1760), der den Architekten Francesco Cantone mit der Dekoration der Fassade des Palazzo Rosso und des angrenzenden Palazzetto beauftragte. 1746 erhielt der Palazzo Rosso sein heutiges Aussehen, das durch die charakteristischen Löwenprotome gekennzeichnet ist, die die Architrave der Fenster in den beiden Hauptgeschossen kennzeichnen, und zwar in genauer Anlehnung an das heraldische Wappen der Familie Brignole, das einen Löwen unter einem Pflaumenbaum (im genuesischen Dialekt "brignole") darstellt. Die diplomatische Mission, die er zwischen 1737 und 1739 in Paris unternahm, gab Gio Francesco II. die Gelegenheit, den damals angesagten Regency-Stil zu schätzen: Er gab beim königlichen Maler Rigaud Porträts von sich und seiner Frau in Auftrag, und in Genua wollte er die Räume und die Einrichtung nach der neuen Mode renovieren. Zu diesem Programm gehörte auch die Dekoration von Lorenzo De Ferrari, dem Sohn Gregors, im ersten Raum der so genannten Dependenzen des Palastes. Diese Politik der künstlerischen Prachtentfaltung wurde 1746 durch die Wahl von Gio Francesco II. zum Dogen der Republik Genua gekrönt. Neue Eingriffe, die im Bau einer neuen Wohnung im so genannten oberen Mezzanin über dem zweiten Piano nobile bestehen, stammen aus der Zeit um 1783, als Anton Julius II. (1764-1802) eine lebhafte und kultivierte Angehörige der sienesischen Aristokratie, Anna Pieri, heiratete. Leider wurde die betreffende Reihe von Räumen, deren Sujets von vagen aufklärerischen Themen inspiriert waren und deren ornamentale Motive irgendwo zwischen dem Stil Ludwigs XVI. und dem Proto-Neoklassizismus angesiedelt waren, während der Bombenangriffe des letzten Krieges weitgehend zerstört. Noch vor der Mitte des 19. Jahrhunderts, als der Palast Antonio Brignole - Sale gehörte, wurden die Fußböden mit kostbarem polychromem Marmor neu gestaltet. Antonios älteste Tochter Maria, in Genua besser bekannt als Herzogin von Galliera, die nach dem Tod ihres Vaters Miterbin des Palazzo Rosso wurde, erhielt nach dem Tod ihrer Schwester und seit ihrem Sohn Filippo, der dem Markgrafen Raffaele De Ferrari geboren wurde, den gesamten Nießbrauch, keine Neigung zeigte, sich für das Erbe und die Traditionen der beiden Familien, von denen er abstammte, zu interessieren, beschloss er im Januar 1874, seiner Stadt den Palazzo Rosso zu schenken, um "den Anstand und die Nützlichkeit" Genuas zu erhöhen, und zwar mit dem klaren Gedanken, das Gebäude zu einem echten Denkmal der Linie Brignole - Sale zu machen.