Basilikaen ligger i gaden af samme navn og blev bygget på det sted, hvor den oprindelige bygning ifølge legenden blev opført af den hellige Helena, kejser Konstantins mor. I virkeligheden stod ruinerne af et hedensk tempel, der var viet til Ceres, i området. Her grundlagde basilianske nonner, som i det 8. århundrede var flygtet fra Konstantinopel med relikvierne af Sankt Gregor, på foranledning af biskoppen af Napoli Stefan II Fondaco di San Gregorio, som senere blev sammenlagt med klostrene Sankt Sebastian og Sankt Pantaleon i 1225. Efter koncilet i Trent gjorde de strengere regler fra modreformationen det nødvendigt at bygge en ny struktur for at give plads til nonnerne. Som bevis på denne "migration" er broen, som senere blev til et klokketårn, der forbinder de to strukturer, stadig tilbage. Mellem 1574 og 1580 fik Vincenzo della Monica og Giovan Battista Cavagni takket være Fulvia Caracciolo og tante Lucrezia's interesse opgaven med at opføre den nye kirke og det nye kloster, som senere blev udvidet i 1694 af Francesco Antonio Picchetti. Ved arbejdets afslutning var der af den gamle bygning kun Idria-kapellet tilbage, som man kunne komme ind i fra klosteret. I det 18. århundrede blev kirken beriget med typiske neapolitanske barokelementer som stuk, marmor og messing. Den blev også udstyret med et orgel og to udskårne korstole af træ af arkitekten Niccolò Tagliacozzi Canale, som arbejdede på bygningen mellem 1730 og 1750.Facaden har fire toscanske pilastre med tre buede vinduer, der oprindeligt var overdækket af et tympanon, som senere blev erstattet af en tredje arkitektonisk orden. Hovedportalen stammer fra slutningen af det 16. århundrede, og i hvert fag i de tre fløje er Sankt Laurentius, Sankt Stefan og evangelisterne udskåret i relief i hvert fag. Uden for det første atrium er der mindetavler til minde om kirkens indvielse (1579), indvielsen af San Gregorio Armeno og Pius IX's besøg i 1849.
