Helligdommen er dedikeret til figuren af Santa Margherita, protektor for Cortona og franciskanske tertiær, og den efterfølgende kulturelle og åndelige aktivitet af de Observerende franciskanere. Ved død af Saint (februar 22, 1297) blev det besluttet at bygge en kirke til hendes ære, ved siden af den gamle Kirke San Basilio, at Margherita selv havde restaureret efter at vælge det som et sted af bod og bøn. I 1304 blev den hellige bygning allerede bygget, men den blev fortsat pyntet med vigtige fresker gennem det fjortende århundrede. Kun et par fragmenter af dette vægmaleri cyklus er kommet til os i Diocesan Museum, men er udtryk for, at det er bevaret i en kode af det syttende århundrede, at dokumenter med tyve-one watercolored scener vægmalerier tabt i 1653, når, på grund af deres dårlige bevaringstilstand, de blev vasket væk. Analysen af de overlevende fragmenter fører til at datere dem omkring 1335 og tilskrive dem til værkstedet for en eller begge Loren .etti-brødrene. I 1385 blev kirken overdraget til Olivetan-munkene, erstattet i 1389 af de observante mindreårige, der stadig tager sig af det og byder besøgende velkommen. I August 1927 blev det hævet til værdighed af mindre basilika.
