Frederick Barbarossa tarafından yıkılan 8. yüzyıl kilisesinin yirmi yıl öncesine kadar bulunduğu yerde 1175 yılında inşa edilmiştir.Papa Innocent III tarafından 1198 yılında kutsanmış, çalışmalar 13. yüzyılın ortalarına kadar devam etmiştir. Katedralin önündeki meydan ise ancak bir sonraki yüzyılda ve eski binaların bir dizi yıkımı karşısında gerçekleştirilebilmiştir.Cephe üç bölüme ayrılmıştır; alt bölüm, sol tarafta göze çarpan çan kulesi hücresi gibi 15. yüzyılda inşa edilen bir revak ile karakterize edilir. Orta kısımda merkezi bir gül pencere ve yanlarda dört tane daha gül pencere bulunurken, üst kısımda üç büyük kemer bulunur, ortadaki kemer Meryem Ana ve Aziz John arasında Kurtarıcı'yı tasvir eden bir mozaik içerir, bunun üzerinde üç tane daha gül pencere bulunur.Duomo'nun iç kısmı, Filippo Lippi'nin fresk döngüsü, Pinturicchio tarafından fresklenen Cappella Eroli'nin yanı sıra Assisili Aziz Francis tarafından imzalanan mektup ve Frederick Barbarossa tarafından Spoleto şehrine barış sembolü olarak verilen tablet de dahil olmak üzere sanat eserleri açısından zengindir. Ayrıca, katedral rektörlüğünden eski katedral binalarından geriye kalan tek oda olan antik San Primiano Mahzeni'ne erişmek mümkündür. İçeride Aziz Benedict ve Aziz Scholastica'nın hikayelerini gösteren freskler bulunmaktadır.
