Saabudes Piazza Santo Spirito silma saab langeda ainult suurepärane basiilika Santo Spirito. Filippo Brunelleschi projekti järgi ehitatud basiilika oli kuulsa arhitekti viimane meistriteos, kes alustas tööd 1444.aastal. Tema surma ajal läks projekt Antonio Manetti, Giovanni da Gaiole ja Salvi D ' Andrea kätte, kes lõpetasid selle viieteistkümnenda sajandi lõpus. Basiilika fassaad ei olnud kunagi tegelikult valmis ja esitleb elegantset joont, kuid täiesti puuduvad dekoratsioonid. Fassaadi lihtsus ei tohiks siiski eksitada: selle sisemus kirik sisaldab märkimisväärseid kunstiteoseid kunstnike nagu Filippino Lippi, Bernardo Rossellino, Maso di Banco ja puidust krutsifiks, mis on omistatud noorele Michelangelo Buonarrotile. Basiilika fassaadist vasakul on Rooma Fondi muuseum, kus asub Andrea Orcagna Santo Spirito ilus Cenacle. Cenacle asub iidse Augustinianuse kloostri söögikohas, mis ei osalenud Brunelleschi projektis ja on seetõttu säilitanud oma hilisgooti võlu. Ülemine tuba freskodeeris Andrea Orcagna, kes maalis suure ristilöömise Maarja ja vaga naistega viimase õhtusöömaaja kohal. Kahjuks on sajandite jooksul freskod pöördumatult hävinud ja täna on need ainult osaliselt nähtavad. Loe lähemalt Santo Spirito Cenacle kohta selles artiklis.
