A Piazza Santo Spirito-ba érkezve a szem csak a Santo Spirito csodálatos Bazilikájára eshet. Filippo Brunelleschi projektjére építve a bazilika volt a híres építész utolsó remekműve, aki 1444-ben kezdett dolgozni. Halála után a projekt Antonio Manetti, Giovanni da Gaiole és Salvi d ' Andrea kezébe került, akik a tizenötödik század végén fejezték be. A bazilika homlokzata valójában soha nem készült el, elegáns vonallal, de teljesen díszítetlen. A homlokzat egyszerűségét azonban nem szabad félrevezetni: a templom belsejében olyan művészek jelentős műalkotásai találhatók, mint Filippino Lippi, Bernardo Rossellino, Maso di Banco és egy fából készült feszület, amelyet egy fiatal Michelangelo Buonarrotinak tulajdonítottak. A bazilika homlokzatától balra található a Római Alapítvány Múzeuma, ahol a Santo Spirito gyönyörű Cenacle, Andrea Orcagna található. A Cenacle az ókori augusztusi kolostor refektóriumában található, amely nem vett részt Brunelleschi projektjében, ezért megtartotta késő gótikus varázsát. A felső szoba freskója Andrea Orcagna volt, aki egy nagy keresztre feszítést festett Máriával és a jámbor nőkkel az utolsó vacsora felett. Sajnos az évszázadok során a freskók helyrehozhatatlanul tönkrementek, ma már csak részben láthatók. További információ a Cenacle Santo Spirito ebben a cikkben.