Ifølge legenden var byens mytiske grundlægger Herkules, som ankom til Sezze efter at have besejret lestrigonerne, en befolkning, der angiveligt var bosat i det nedre Latium, og som forenede sig med en lokal jomfru og fødte Faustus, en mindre helt, der er beskrevet i den apokryfe poesi i den episke cyklus. Byens våbenskjold viser den Nemeiske løve, hvis skind Herkules bar, med et overflødighedshorn fyldt med frugt og den latinske indskrift SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze fuld af varer bærer den hvide løves insignier").
Byen er sandsynligvis en latinsk by, men kom senere under direkte styre af Rom, som oprettede en koloni i 382 f.Kr. som led i forsvaret af området mod volskerne. I 340 f.Kr. deltog den i det latinske oprør, som endte med slaget ved Trifano. Under borgerkrigen mellem Marius og Silla blev den erobret af Silla i 82 f.Kr. Senere blev det et landbrugscenter og stedet for flere villaer, og det blev nævnt af digterne Martial og Juvenal for sin vin.
I den tidlige middelalder overlevede den takket være sin befæstede beliggenhed og blev i 956 organiseret som en fri kommune. Fra ca. 1046 og fremefter er det værd at nævne det arbejde, som benediktinermunken Lidano d'Antena (1026-1118) udførte, som byggede klosteret S. Cecilia og sørgede for oprydning af det omkringliggende område. Paverne Gregor VII (1073), Pasteur II (1116) og Lucius III (1182) opholdt sig kortvarigt i Sezze i denne periode. Den var ofte i konflikt med nabokommunerne (Carpineto, Bassiano, Priverno og Sermoneta). I 1381 overgik det til Caetani-familien, som blev fordrevet ved et oprør tolv år senere.
I 1656 blev befolkningen hårdt ramt af pest og spanske og østrigske angreb. I 1690 blev Abbozzati's "litterære videnskabelige akademi" grundlagt her. Under Napoleons besættelse, der startede i 1798, fordrev befolkningen den franske garnison.
