A legenda szerint a város mitikus alapítója Herkules volt, aki a Lestrigoniak legyőzése után érkezett Sezze városába, egy állítólag Latium alsó részén letelepedett népesség, és egy helyi szűzzel egyesülve megszülte Faustust, az apokrif versekben megörökített kisebbik hőst. A város címere a nemeai oroszlánt ábrázolja, akinek a bőrét Herkules viselte, kezében egy gyümölcsökkel teli sarlóval, a latin SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS felirattal ("A fehér oroszlán jelvényét viseli az áruval teli Sezze").
Valószínűleg latin város volt, később Róma közvetlen uralma alá került, amely i. e. 382-ben kolóniát alapított itt, a területnek a volszkaiak elleni védelme részeként. Kr. e. 340-ben részt vett a latin felkelésben, amely a trifánói csatával végződött. A Marius és Silla közötti polgárháború során, i. e. 82-ben Silla elfoglalta. Később mezőgazdasági központ volt, ahol több villa is állt, és amelyet a költők, Martial és Juvenal is megemlítettek borai miatt.
A kora középkorban megerősített helyzetének köszönhetően fennmaradt, és 956-ban szabad községgé szerveződött. 1046 körül Lidano d'Antena (1026-1118) bencés szerzetes munkássága említésre méltó, aki felépítette a S. Cecilia kolostort és gondoskodott a környező terület rendezéséről: halála után szentté avatták, és a város és az egyházmegye védőszentjévé választották. VII. Gergely (1073), II. Pásztor (1116) és III. Lucius (1182) pápák rövid ideig Sezze-ben tartózkodtak ebben az időszakban. Gyakran került konfliktusba a szomszédos településekkel (Carpineto, Bassiano, Priverno és Sermoneta). 1381-ben a Caetani család hatalmába került, akiket tizenkét évvel később egy felkelés elűzött.
1656-ban a lakosságot súlyosan sújtotta a pestisjárvány, valamint a spanyolok és az osztrákok portyái. 1690-ben itt alapították meg az "Abbozzati Irodalmi Tudományos Akadémiát". A napóleoni megszállás alatt, 1798-tól kezdve a lakosság elűzte a francia helyőrséget.
