Pasak legendos, mitinis miesto įkūrėjas buvo Heraklis, kuris atvyko į Sezzą nugalėjęs žemutiniame Lacijuje gyvenusius lestrigonus ir susijungęs su vietine mergina pagimdė Faustą - nedidelį herojų, aprašytą apokrifinėje epinio ciklo poezijoje. Miesto herbe pavaizduotas Nemėjos liūtas, kurio odą nešiojo Heraklis, laikantis gausybės ragą su vaisiais, o ant jo lotyniškai užrašyta SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sesė, pilna gėrybių, turi baltojo liūto ženklą").
Tikriausiai tai buvo lotyniškas miestas, bet vėliau jį tiesiogiai valdė Roma, kuri 382 m. pr. m. e. čia įkūrė koloniją, gindama teritoriją nuo volskų. 340 m. pr. m. e. jis dalyvavo lotynų sukilime, kuris baigėsi Trifano mūšiu. Per pilietinį karą tarp Marijaus ir Silos, 82 m. pr. m. e., jį užkariavo Sila. Vėliau tai buvo žemės ūkio centras ir kelių vilų vieta, poetai Martialis ir Juvenalis jį minėjo dėl vyno.
Ankstyvaisiais viduramžiais jis išsilaikė dėl savo įtvirtintos padėties, o 956 m. buvo organizuotas kaip laisva komuna. Verta paminėti benediktinų vienuolio Lidano d'Antena (1026-1118), kuris nuo maždaug 1046 m. pastatė S. Cecilijos vienuolyną ir rūpinosi aplinkinės teritorijos melioracija, veiklą: po mirties jis buvo kanonizuotas ir išrinktas miesto bei vyskupijos globėju. Šiuo laikotarpiu Sezze trumpai gyveno popiežiai Grigalius VII (1073 m.), Paschalas II (1116 m.) ir Liucijus III (1182 m.). Ji dažnai konfliktuodavo su kaimyninėmis savivaldybėmis (Carpineto, Bassiano, Priverno ir Sermoneta). 1381 m. jis perėjo Caetani šeimos žinion, kuri po dvylikos metų buvo išvaryta per sukilimą.
1656 m. nuo maro ir ispanų bei austrų antpuolių smarkiai nukentėjo gyventojai. 1690 m. čia buvo įkurta Abbozzati literatūrinė mokslinė akademija. Napoleono okupacijos metu, nuo 1798 m., gyventojai išvijo prancūzų įgulą.
