Conform legendei, fondatorul mitic al orașului a fost Hercule, care a ajuns în Sezze după ce i-a învins pe lestrigoni, o populație care se presupune că s-a stabilit în Latium inferior, și s-a unit cu o fecioară locală, dând naștere lui Faustus, un erou minor consemnat în poezia apocrifă a ciclului epic. Stema orașului înfățișează leul Nemean, a cărui piele a purtat-o Hercule, ținând în mână o cornucopia plină de fructe, cu inscripția latină SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezele pline de bunuri poartă însemnele leului alb").
A fost probabil un oraș latin și mai târziu a intrat sub dominația directă a Romei, care a înființat o colonie acolo în 382 î.Hr., ca parte a apărării teritoriului împotriva volscilor. În anul 340 î.Hr., a participat la revolta latină care s-a încheiat cu bătălia de la Trifano. În timpul războiului civil dintre Marius și Silla, a fost cucerită de Silla în 82 î.Hr. Mai târziu, a fost un centru agricol și locul unde s-au construit mai multe vile, fiind menționat de poeții Martial și Juvenal pentru vinul său.
În Evul Mediu timpuriu a supraviețuit datorită poziției sale fortificate, iar în 956 a fost organizată ca o comună liberă. Din jurul anului 1046, merită menționată activitatea călugărului benedictin Lidano d'Antena (1026-1118), care a construit mănăstirea S. Cecilia și a asigurat recuperarea teritoriului înconjurător: după moartea sa a fost canonizat și ales patron al orașului și al diecezei. Papii Grigore al VII-lea (1073), Pascal al II-lea (1116) și Lucius al III-lea (1182) au locuit pentru scurt timp la Sezze în această perioadă. S-a aflat adesea în conflict cu municipalitățile învecinate (Carpineto, Bassiano, Priverno și Sermoneta). În 1381 a trecut în puterea familiei Caetani, care a fost alungată de o revoltă 12 ani mai târziu.
În 1656, populația a fost grav afectată de ciumă și de raidurile spaniolilor și austriecilor. În 1690, aici a fost fondată "Academia literară și științifică a Abbozzati". În timpul ocupației napoleoniene, începând cu 1798, populația a alungat garnizoana franceză.