Po legendi naj bi bil mitski ustanovitelj mesta Herkul, ki je prišel v Sezze po zmagi nad Lestrigoni, domnevno naseljenimi v Spodnjem Laciju, in se združil z lokalno devico ter rodil Fausta, manjšega junaka, zapisanega v apokrifni poeziji epskega cikla. Mestni grb prikazuje nemejskega leva, katerega kožo je nosil Herkul, ki drži rog obilja s sadjem, z latinskim napisom SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezza, polna dobrin, nosi znamenje belega leva").
Verjetno latinsko mesto je pozneje prešlo pod neposredno oblast Rima, ki je tam leta 382 pr. n. št. ustanovil kolonijo kot del obrambe ozemlja pred Volskijci. Leta 340 pr. n. št. je sodeloval v latinskem uporu, ki se je končal z bitko pri Trifanu. Med državljansko vojno med Marijem in Sillijo ga je leta 82 pr. n. št. osvojila Sillija. Pozneje je bil kmetijsko središče in kraj več vil, pesnika Marcial in Juvenal pa sta ga omenjala zaradi vina.
V zgodnjem srednjem veku je preživel zaradi svoje utrjene lege, leta 956 pa je bil organiziran kot svobodna občina. Okoli leta 1046 je treba omeniti delo benediktinskega meniha Lidana d'Antena (1026-1118), ki je zgradil samostan S. Cecilia in poskrbel za melioracijo okoliškega ozemlja: po smrti je bil kanoniziran in izvoljen za zavetnika mesta in škofije. Papeži Gregor VII (1073), Pashal II (1116) in Lucij III (1182) so v tem obdobju za kratek čas prebivali v Sežani. Pogosto je bila v sporu s sosednjimi občinami (Carpineto, Bassiano, Priverno in Sermoneta). Leta 1381 je prešel pod oblast družine Caetani, ki jo je dvanajst let pozneje pregnal upor.
Leta 1656 so prebivalstvo močno prizadeli kuga ter vpadi Špancev in Avstrijcev. Leta 1690 je bila tu ustanovljena "literarnoznanstvena akademija Abbozzati". Med napoleonsko okupacijo, ki se je začela leta 1798, je prebivalstvo pregnalo francosko posadko.