Sipas legjendës, themeluesi mitik i qytetit ishte Herkuli, i cili mbërriti në Sezze pasi mundi Lestrigoni, një popullsi e supozuar e vendosur në Lazio e poshtme, ai u bashkua me një virgjëreshë vendase duke lindur Faustin, një hero i vogël për të cilin ka dëshmi në poemë apokrife e ciklit epik.Stema e qytetit përshkruan luanin Nemean, lëkurën e të cilit Herkuli e stolisi veten, duke mbajtur një kornukopi plot me fruta, i rrethuar nga mbishkrimi latin SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze plot me mallra mban simbolin e të bardhës luan").Ka qenë ndoshta një qytet latin, më pas do të kalojë nën dominimin e drejtpërdrejtë të Romës, e cila do të krijojë një koloni atje në 382 para Krishtit, si pjesë e mbrojtjes së territorit kundër Volsci-ve. Në vitin 340 para Krishtit. mori pjesë në revoltën latine e cila përfundoi me betejën e Trifanos. Gjatë luftës civile midis Mario dhe Silla, ajo u pushtua nga Silla në 82 para Krishtit. Më vonë ishte një qendër bujqësore dhe shtëpi e disa vilave, të përmendura nga poetët Marziale dhe Giovenale për verën e saj.Gjatë Mesjetës së Lartë ajo mbijetoi falë pozicionit të saj të fortifikuar dhe në vitin 956 u organizua si një komunë e lirë. Duke filluar rreth vitit 1046, vlen të përmendet vepra e murgut benediktin Lidano d'Antena (1026-1118), i cili ndërtoi manastirin e S. Cecilia dhe parashikoi bonifikimin e zonës përreth: pas vdekjes së tij u shpall shenjtë dhe u zgjodh. mbrojtës i qytetit dhe i dioqezës. Në Sezze, në këtë periudhë, banuan për pak kohë papët Gregori VII (1073), Pasquale II (1116) dhe Lucio III (1182). Shpesh e gjente veten në konflikt me komunat fqinje (Carpineto, Bassiano, Priverno dhe Sermoneta). Në vitin 1381 kaloi në pushtetin e familjes Caetani, të cilët u dëbuan nga një revoltë dymbëdhjetë vjet më vonë.Në vitin 1656 popullsia u godit fort nga murtaja dhe nga bastisjet e spanjollëve dhe austriakëve. Në vitin 1690 aty u themelua "Akademia Letrare Shkencore e Abbozatit".Gjatë pushtimit Napoleonik, duke filluar nga viti 1798, popullsia dëboi garnizonin francez.
