Samkvæmt goðsögninni var goðsagnakenndur stofnandi borgarinnar Hercules, sem kom til Sezze eftir að hafa sigrað Lestrigoni, sem talið er að íbúar séu búsettir í neðri Lazio, hann gekk til liðs við mey á staðnum sem fæddi Faustus, minniháttar hetju sem sannanir eru fyrir í apókrýft ljóð hinnar epísku hringrásar.Skjaldarmerki borgarinnar sýnir Nemean ljónið, sem Herkúles skreytti sig með húð þess, heldur á hornhimnu fullum af ávöxtum, umkringt latnesku áletruninni SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze fullur af varningi ber merki hins hvíta ljón").Það var líklega latnesk borg, hún mun í kjölfarið fara undir beina yfirráðarétt Rómar, sem mun stofna þar nýlendu árið 382 f.Kr., sem hluti af vörnum yfirráðasvæðisins gegn Volsci. Árið 340 f.Kr. tók þátt í latnesku uppreisninni sem endaði með orrustunni við Trifano. Í borgarastyrjöldinni milli Mario og Silla var það sigrað af Silla árið 82 f.Kr. Það var síðar landbúnaðarmiðstöð og heimili nokkurra einbýlishúsa, sem skáldin Marziale og Giovenale vitna í fyrir vín þess.Á hámiðöldum lifði það af þökk sé víggirtu stöðu sinni og árið 956 skipulagði það sig sem frjálst sveitarfélag. Frá og með 1046 er vert að minnast á verk Benediktsmunksins Lidano d'Antena (1026-1118), sem byggði S. Cecilia klaustrið og sá um endurheimt nærliggjandi svæðis: eftir dauða hans var hann tekinn í dýrlingatölu og kjörinn. verndari borgarinnar og biskupsdæmisins. Í Sezze, á þessu tímabili, bjuggu páfarnir Gregory VII (1073), Pasquale II (1116) og Lucio III (1182) stutta stund. Það lenti oft í átökum við nágrannasveitarfélögin (Carpineto, Bassiano, Priverno og Sermoneta). Árið 1381 fór það yfir í vald Caetani fjölskyldunnar, sem var hrakinn burt með uppreisn tólf árum síðar.Árið 1656 varð fólkið fyrir miklum áhrifum af plágunni og árásum Spánverja og Austurríkismanna. Árið 1690 var "Scientific Literary Academy of the Abbozzati" stofnuð þar.Meðan Napóleons hernámið stóð, sem hófst árið 1798, ráku íbúar frönsku herdeildina burt.
