Der Ursprung des Namens der Stadt wird von einigen auf das etruskische Wort "spur" zurückgeführt, was so viel wie Stadt bedeutet. Die meisten schreiben ihn jedoch dem griechischen Wort "spao lithos" (gespaltener Stein) zu. In der Tat sieht der Hügel S. Elias aus wie ein Teil von Monteluco, geteilt.
Es gibt Spuren, die zeigen, dass Spoleto seit prähistorischen Zeiten, mindestens seit dem 7. Jahrhundert v. Chr., von den Umbrern bewohnt wurde. Es wurden auch Gräber aus der Eisenzeit gefunden.
Die zyklopischen Mauern, die auf das 5. bis 4. Jahrhundert v. Chr. zurückgehen, lassen auf eine befestigte Stadt schließen, die in einer strategischen Position am Ende des umbrischen Tals errichtet wurde.
Spoletium" wurde 241 v. Chr. eine römische Kolonie und blieb Rom im Laufe der Zeit treu. Während der Punischen Kriege verteidigte sie die Hauptstadt, indem sie Hannibal nach dessen Sieg am Trasimenischen See (217 v. Chr.) zurückschlug.
Nach dem Untergang des Weströmischen Reiches (476 n. Chr.) begann für Spoletium die glanzvollste Periode seiner Geschichte, die 600 Jahre dauerte.
Anfang der 500er Jahre wurde die Stadt restauriert und die Sümpfe im Tal am Fuße der Stadt trockengelegt.
Im Jahr 545 wurde sie von Totila, dem König der Ostgoten, erobert, aber neun Jahre später wurde sie von Narses zurückerobert und restauriert, der auch einen Teil der Mauern wiederherstellte.
Im Jahr 571 wurde Spoleto unter dem ersten Herzog Faroaldo zur Hauptstadt des langobardischen Herzogtums Spoleto und bildete zusammen mit dem Herzogtum Benevento die Langobardia minor. Auf jeder Karte des frühen und späten Mittelalters ist der Name Spoleto verzeichnet, auch wenn sich die Grenzen des Herzogtums im Laufe dieser langen Zeitspanne veränderten, ausweiteten und wieder zurückzogen. Als die Langobarden fielen (774), ging das Herzogtum an die Franken über. Als das Karolingerreich zerfiel, wurden die Herzöge von Spoleto, Guido III. und sein Sohn Lambert, zu Königen von Italien und Kaisern des Heiligen Römischen Reiches.
Im Jahr 1155 wurde Spoleto, "die Stadt der hundert Türme", von Friedrich Barbarossa angegriffen, der gegen ein Lösegeld auf die Plünderung verzichtete. Die Spoletini zahlten dafür, indem sie sich als Delegation zur heutigen Piazza d'Armi begaben, wo sich das feindliche Lager befand. Der Legende nach wurde die Münze jedoch gefälscht, woraufhin Barbarossa die Stadt angriff und zerstörte. Später einigten sich die Delegationen und Barbarossa schenkte der Stadt als Zeichen des Friedens die Ikone der Madonna, die noch heute im Dom aufbewahrt wird.
Spoleto war Schauplatz von Kämpfen zwischen Guelfen und Ghibellinen, nicht anders als viele andere wichtige Städte im Spätmittelalter. Papst Innozenz III. erklärte es 1198 für dem Kirchenstaat unterstellt, so dass dieses Jahr üblicherweise als das Jahr des Endes des Herzogtums gilt.
Als die Avignonesische Gefangenschaft (1309 / 1377) den Staat zerrüttete, schickte Papst Innozenz VI. den Kardinal Egidio Albornoz nach Italien, der die strategische Bedeutung des Ortes erkannte. Von Forli aus, wo er gegen die Ordelaffi kämpfte, ordnete er 1362 per Brief den Bau der imposantesten Burg in der Kette der Festungen des Albornoz an. Der Architekt Matteo di Giovannello da Gubbio, bekannt als Gattapone, vollendete es in nur fünf Jahren.
Während der Renaissance wechselten sich in Spoleto Zeiten des Aufschwungs mit Zeiten des Rückschritts ab. Dennoch war es ein wichtiger Sitz des Kirchenstaates: Nicht weniger als zwei Päpste, Urban VIII. und Pius IX. waren Erzbischöfe von Spoleto. Während der französischen Besatzung war Spoleto die Hauptstadt des Departements Clitunno und später des Departements Trasimeno. Seit der Restauration (1814) war es der Sitz einer päpstlichen Delegation.
Am 17. September 1860, drei Tage vor dem Durchbruch der Porta Pia, zog der piemontesische General Filippo Brignone in Spoleto ein und eroberte die Stadt für das neu entstandene Königreich Italien. Der neue italienische Staat entschied sich jedoch für Perugia als Hauptstadt der Provinz, die auch das Gebiet von Spoleto umfasste.
