Vissa anser att stadens namn har sitt ursprung i det etruskiska ordet "spur", som betyder stad. Men de flesta tillskriver det till det grekiska "spao lithos", splittrad sten. Faktum är att kullen S. Elias ser ut precis som en del av Monteluco, splittrad.Det finns spår som visar att Spoleto har varit bebott sedan förhistorisk tid, åtminstone sedan det sjunde århundradet f.Kr., av umbrierna. Man har också hittat gravar från järnåldern.De cyklopiska murarna, som är daterade till 500-400-talet f.Kr., tyder på en befäst stad, uppförd i ett strategiskt läge där den umbriska dalen slutar."Spoletium" blev en romersk koloni 241 f.Kr. och förblev lojal mot Rom under tiden. Under de puniska krigen försvarade staden huvudstaden genom att slå tillbaka Hannibal efter hans seger vid Trasimenosjön (217 f.Kr.).Efter det västromerska rikets fall (476 e.Kr.) inledde Spoletium den mest praktfulla perioden i sin historia, som varade i 600 år.I början av 500-talet restaurerades staden och träsket i dalen vid dess fot torrlades.År 545 erövrades staden av Totila, östgoternas kung, men nio år senare återerövrades den och restaurerades av Narses, som också återställde en del av murarna.År 571, med den första hertigen Faroaldo, blev Spoleto huvudstad i det långobardiska hertigdömet Spoleto och bildade Langobardia minor tillsammans med hertigdömet Benevento. Alla kartor från tidig och sen medeltid visar namnet Spoleto, även om hertigens gränser under denna långa period ändrades, utvidgades och drogs tillbaka.När langobarderna föll (774) övergick hertigdömet till frankerna. När det karolingiska riket splittrades blev hertigarna av Spoleto, Guido III och hans son Lambert, kungar av Italien och kejsare av det heliga romerska riket.År 1155 attackerades Spoleto, "staden med hundra torn", av Fredrik Barbarossa, som avstod från att plundra staden mot en lösensumma. Spoletini betalade lösensumman genom att åka som en delegation till dagens Piazza d'Armi, där fiendens läger låg. Men enligt legenden var myntet falskt, så Barbarossa anföll och förstörde staden. Senare nådde delegationerna en överenskommelse och Barbarossa gav som ett tecken på fred staden Madonna-ikonen, som fortfarande förvaras i katedralen.Spoleto var skådeplatsen för strider mellan gälar och ghibelliner, inte olikt många andra viktiga städer under senmedeltiden. Påven Innocentius III förklarade staden annekterad till kyrkans stat år 1198, så att detta år konventionellt anses vara året då hertigdömet upphörde.När den avignonesiska fångenskapen (1309 / 1377) splittrade staten skickade påven Innocentius VI kardinal Egidio Albornoz till Italien, som förstod platsens strategiska betydelse. Från Forli, där han kämpade mot Ordelaffi, beordrade han därför 1362 i ett brev att det mest imponerande slottet i kedjan av Albornoz fästningar skulle byggas.Arkitekten Matteo di Giovannello da Gubbio, känd som Gattapone, färdigställde den på bara fem år.Under renässansen växlade Spoleto mellan perioder av livskraft och perioder av tillbakagång. Det var dock ett viktigt säte för påvestaten: inte mindre än två påvar, Urban VIII och Pius IX, hade varit ärkebiskopar i Spoleto.Under den franska ockupationen var Spoleto huvudstad i departementet Clitunno och sedan i Trasimeno.Från och med restaurationen (1814) var det säte för en påvlig delegation.Den 17 september 1860, tre dagar före brytningen av Porta Pia, intog den piemontesiske generalen Filippo Brignone Spoleto och erövrade staden för det nyfödda kungariket Italien.Den nya italienska staten föredrog dock Perugia som huvudstad i den provins som också omfattade Spoletos territorium.
