Påbegyndt i det tidlige 13.århundrede som erstatning for en tidligere romansk kirke fortsatte konstruktionen gennem resten af århundredet i den lokale Scheldt gotisk stil (opkaldt efter den nærliggende flod). Typisk for denne stil er brugen af blågrå sten fra Tournai-området, det eneste store tårn over krydset og de slanke tårne i bygningens hjørner.
Bygget i det gamle handelscenter i Gent ved siden af det travle Korenmarkt (Hvedemarked), var St. Nicholas' Kirke populær blandt de ordener, hvis medlemmer udførte deres forretning i nærheden. Laugene havde deres egne kapeller, som blev føjet til siderne af kirken i det 14.og 15. århundrede.
Det centrale tårn, som delvist blev finansieret af byen, tjente som observationspost og Bar Byens klokker, indtil det nærliggende klokketårn i Gent blev bygget. Disse to tårne sammen med Saint Bavo-Katedralen definerer stadig den berømte middelalderlige skyline i byens centrum. En af kirkens skatte er dens orgel, produceret af den berømte franske orgelbygger Aristide Cavaill Kristide-Coll.
Bygningen forværredes gradvist gennem århundrederne i en grad, der truede dens stabilitet. Revner blev overlejret med gips, vinduer blev muret op for at forstærke væggene, og i det 18.århundrede blev små huse og butikker bygget op mod de forfaldne facader. Interessen for kirken som et historisk monument opstod omkring 1840, og ved begyndelsen af det 20.århundrede opstod der store restaureringsplaner. Husene ved siden af kirken blev revet ned, og der er udført meget renoveringsarbejde siden da.
