La cattedrale intitolata a S. Lorenzo fu edificata nel XII secolo in forme romaniche, sul luogo di un'antica pieve le cui notizie risalgono all'850. Nel 1181 fu riconosciuta principale chiesa di Viterbo e della Tuscia da papa Alessandro III (1159-1181), per ottenere solo qualche anno dopo la concessione ufficiale della cattedra vescovile.
Dalla metà del Duecento la cattedrale assunse ancora maggiore rilievo: la presenza dei papi a Viterbo, residenti nel celebre palazzo papale, fece del duomo il teatro di avvenimenti religiosi e politici di grande clamore, come la scomunica di Corradino di Svevia e l'incoronazione di ben sette papi. Il tempio fu eretto secondo la consueta tipologia basilicale a tre navate concluse da altrettante absidi (la centrale molto emergente rispetto alle laterali); a questo impianto, di chiara matrice romanica, nel 1192 fu aggiunto il transetto, di altezza minore rispetto alla navata mediana. La spazialità interna, armonica e monumentale, era, ed è ancor oggi, scandita da due file di arcate rette da colonne con capitelli in peperino finemente scolpiti.
Questi ultimi sono un pregevole prodotto messo a punto dalle maestranze locali, che risentirono, pur rileggendola in maniera personale quanto vivace, della lezione dei maestri nordici presenti a Viterbo fin dalla fine dell'XI secolo. Il campanile fu costruito alla fine del Duecento in forme già spiccatamente gotiche; scandito da quattro ordini di bifore binate, risentì delle suggestioni provocate dall'effetto della bicromia lapidea delle fondazioni chiesastiche toscane (la cuspide fu aggiunta alla metà del XV secolo). Il primitivo impianto del duomo fu tuttavia profondamente alterato dagli interventi intercorsi a più riprese nel tempo, che cancellarono in parte la nitida scansione delle linee romaniche e distrussero del tutto la facciata originaria ornata da tre rosoni sapientemente traforati (uno di essi è stato rimontato sul fianco destro della chiesa ed un altro è stato rimesso in opera su un muro del palazzo vescovile). Il prospetto attuale, alleggerito da tre oculi disposti in simmetria, è il risultato della totale ricostruzione effettuata nel 1570.All'interno il duomo conserva interessanti brani pittorici, come gli affreschi della zona absidale, inerenti al tardo Duecento, quelli trecenteschi che ancora rimangono alla sinistra dell'ingresso e i lacerti che qualificano la parte al di sopra dell'ingresso al battistero. Meritano infine di essere ricordati la tavola con la cosiddetta Madonna della Carbonara, inerente al XII secolo; lo splendido fonte battesimale in marmo di Carrara realizzato alla fine del Quattrocento da maestro Francesco d'Ancona; il sarcofago di papa Giovanni XXI (1276-1277), unico pontefice portoghese, ricordato anche da Dante nel Paradiso; la pregevole tela dell'altare maggiore con la raffigurazione di S. Lorenzo, realizzata da Giovan Francesco Romanelli nella prima metà del XVIII secolo, e i dieci riquadri che ornano le pareti della navata centrale.
