שטחה של מונטיפיאסקונה נפוץ ומאוכלס עוד מימי קדם: האטרוסקים ראו בו אזור קדוש, אולי מקום מושבו של פאנום וולטומנה האגדי, מרכז פוליטי ודתי, בו התכנסו הלוקומונים האטרוסקיים. העדויות הרומיות בולטות ובמצב טוב, קשורות מאוד לקסיה הקונסולרית ששימשה קישור בין רומא, מרכז איטליה, צפון עמק פו לצרפת (ומכאן השם ויה פרנצ ' יגנה). בשל מיקומו האסטרטגי של האזור, האפיפיורים והבישופים של רומא ביצרו את העיירה אליה הגיעו אנשים רבים מהכפר כדי להגן על עצמם מפני פשיטות ברבריות תכופות; החומות היו מצוידות במבצר מרשים, במחצית השנייה של שנת 1200, אך במהלך הרנסנס, הצרכים הצבאיים ביצעו שינויים רבים במבנה המקורי הדרוש. העבודות לביצור העיר נמשכו לאורך מאות שנים והן התעניינו באפיפיורים רבים; כיום מבצר האפיפיורים, המשוחזר והמעוטר, משמש לעתים קרובות לאירועי תרבות. משנת 1058 ועד כמעט סוף שנת 1500 במונטיפיאסקונה היו יותר משלושים אפיפיורים שונים, קיסרים ואישים מפוארים. אלה שהו שם תקופות ארוכות פחות או יותר, כינסו פרלמנטים או נסעו לשם לשהות בקיץ.
