Fue erigido en 1391 a instancias de Raimondello Orsini del Balzo, príncipe de Taranto y cadete de Nicolò Orsini, conde de Nola, que se casó en 1384 con Maria d'Enghien, condesa de Lecce, que poseía algunas tierras en Salento. El conde dedicó el templo a Santa Catalina de Alejandría, impresionado por una peregrinación que había hecho al Sinaí, donde había visitado, entre otros lugares, el famoso convento del mismo nombre. En el ábside de la majestuosa estructura galatina tardorrománica (tanto que es un raro ejemplo de arquitectura gótica en el Salento) se encuentra el mausoleo de su hijo Giovanni Antonio Orsini Del Balzo (a la derecha en el coro octogonal está el de Raimondello). También se construyó el monasterio orsiniano, que ya no es el que vemos hoy reconstruido junto a la iglesia, y el antiguo hospital, con derechos de patronato, ahora llamado Palazzo Orsini y utilizado como Ayuntamiento.
La fachada de la basílica, de líneas románicas puras, tiene una triple aguja, rosetón de piedra, portales finamente trabajados y cinco naves en el interior. Sin embargo, son los frescos (encargados por Maria D'Enghien), que están prácticamente en todas partes, los que hacen que la Basílica sea tan famosa. La fachada central está dividida horizontalmente en dos secciones en diferentes planos: la superior empotrada y la inferior sobresaliente. La parte superior, decorada con arcos rampantes, tiene tres acróteras: una cruz en el centro, San Francisco de Asís, a la derecha, y San Pablo Apóstol, a la izquierda. En el centro se encuentra el magnífico rosetón que ilumina el interior. También está rodeada por dos bandas ricamente talladas y coronada por un medio dintel saliente de piedra finamente tallada. Doce esbeltas columnitas, a modo de rayo de sol, parten del exterior y se detienen en torno a un círculo más pequeño que encierra el escudo de la familia Del Balzo, realizado en vidrio coloreado y encuadernado en plomo. Inmensa y fantástica es la obra pictórica de Francesco d'Arezzo (periodo central 1435), tan extraordinaria que los estudiosos consideran que la basílica de Santa Catalina de Alejandría es la segunda después de la de San Francisco de Asís. Entre otras cosas, los arcos de medio punto y el estilo gótico atribuible al interior permiten compararla legítimamente con la incomparable Basílica Superior del Santo de los Pobres. Los frescos, en cualquier caso, transponen la historia y los sinsabores de la familia Orsini Del Balzo. Aunque, en realidad, hay varios estratos de frescos, y los visibles se refieren a la época (estamos en torno a 1420) que coincide con el regreso a Galatina de María D'Enghien, viuda de Ladislao Durazzo, rey de Nápoles, que se casó en segundas nupcias tras la muerte de su primer marido Raimondello Orsini Del Balzo. Los temas de los dibujos de cada uno de los cinco arcos son diferentes. En la central destaca la representación del Apocalipsis. En los otros, el Génesis, la vida de Jesús, los cuatro evangelistas, escenas de la vida de Santa Catalina de Alejandría. Por todas partes ángeles, arcángeles, querubines y serafines. Entre las innumerables reliquias que componen el tesoro de la basílica, cabe destacar un dedo de Santa Catalina que, según se dice, Raimondello Orsini arrancó a la santa momificada en la iglesia del Monte Sinaí durante una peregrinación. La espléndida iglesia -con un magnífico claustro adyacente- fue declarada Basílica Minore Pontificia en 1992.