A igreja está no topo da colina, em um local adorável. No local da igreja atual havia uma pequena igreja construída pelos monges Camaldoleses no século XI e dedicada a São Basílio. A igreja foi danificada durante o saque de Cortona de 1258 e reconstruída em 1288 por Santa Margherita foi dedicada a São Basílio, são Egídio Mônaco e Santa Catarina de Alexandria. Santa Margarida, em um quarto na parte de trás desta pequena igreja viveu os últimos anos de sua vida e morreu lá em 1297. Foi enterrada na Igreja de São Basílio. Imediatamente após a morte de Margherita, a cortonesi, ao lado da igreja, construiu uma igreja maior para projetar por Giovanni Pisano e em 1330 moveu o corpo do Santo. Do edifício do século XIV permanecem apenas a janela rosa na fachada, a Torre do sino e as paredes externas do coro. Ao longo do século XIV, A Igreja continuou a ser embelezada com afrescos importantes. Deste ciclo mural vieram até nós apenas alguns fragmentos preservados no Museu Diocesano, mas a evidência disso é preservada em um código do século XVII que documenta com vinte e um cenas aquareladas as pinturas na parede perdidas em 1653 quando, devido ao seu mau estado de conservação, foram lavadas. A análise dos fragmentos sobreviventes leva a datá-los por volta de 1335 e atribuí-los à Oficina de um ou ambos os irmãos Lorenzetti. Em 1385, a igreja foi confiada aos monges Olivetanos, substituída em 1389 pelos menores observantes que ainda cuidam dela e acolhem os visitantes. A igreja teve sucessivas transformações na era moderna, das quais permanecem os altares do século XVII, mas a transformação mais importante, mas completamente desaparecida, foi a desejada no meio do ano 700 por João V, Rei de Portugal, que tinha recebido uma graça do Santo. A igreja atual é, em vez disso, o resultado da reconstrução do século XIX, confiada primeiramente ao arquiteto Enrico Presenti, que substituiu a única nave original por uma estrutura basílica, em seguida, ao arquiteto Mariano Falcini, que terminou o edifício sagrado sem agradar o cortonês. Portanto, em 1896, o arquiteto Giuseppe Castellucci foi encarregado de refazer a fachada, que traz nos olhos a janela rosa do século XIV da antiga igreja demolida. Em agosto de 1927 foi elevada à dignidade da Basílica Menor. Na Capela do transepto esquerdo está o monumento sepulcral de mármore do século XIV de santa Margherita; os restos venerados descansam na urna de prata (1646) no Altar-mor.
