Svätyňa je venovaná postave Santa Margherity, patrónky Cortony a františkánskeho terciára a následnej kultúrnej a duchovnej činnosti pozorujúcich františkánov. Pri smrti svätca (22. Februára 1297) sa rozhodlo postaviť na jej počesť kostol vedľa starobylého kostola San Basilio, ktorý sama Margherita obnovila po tom, ako si ho vybrala ako miesto pokánia a modlitby. V roku 1304 bola už postavená posvätná budova, ale počas štrnásteho storočia bola naďalej zdobená dôležitými freskami. Iba niekoľko fragmentov tohto nástenného cyklu k nám prišlo v Diecéznom múzeu, ale dôkazy o tom sú zachované v kóde sedemnásteho storočia, ktorý dokumentuje dvadsaťjeden akvarelových scén nástenné maľby stratené v roku 1653, keď boli kvôli svojmu zlému stavu ochrany zmyté. Analýza prežívajúcich fragmentov ich vedie okolo roku 1335 a pripisuje ich dielni jedného alebo oboch bratov Lorenzettiho. V roku 1385 bol kostol zverený Olivetským mníchom, v roku 1389 ho nahradili pozorní maloletí, ktorí sa oň stále starajú a vítajú návštevníkov. V auguste 1927 bola povýšená na dôstojnosť malej baziliky.
