Bazilika San Simpliciano spomenik je izvanredne povijesne i umjetničke vrijednosti i ima vrlo složenu povijest. Ipak, široj je javnosti malo poznat, zasigurno mnogo manje specifičan od bazilike Svetog Ambrozija, unatoč tome što je njegovo značenje tijekom stoljeća bilo slično. Možda zato što Simplician, nasljednik, ali i učitelj, Ambrozije, kao i povjerenik svetog Augustina, nije došao do nas niti jedan tekst. Povijest Bazilika San Simpliciano jedna je od najstarijih crkava u Milanu. Zajedno s bazilikama Svetog Dionizija (više ne postoji), Svetog Ambrozija i Svetog Nazara, jedna je od četiri bazilike koje je biskup Ambrozije želio podići u četvrtom stoljeću izvan gradskih zidina, na oko četiri kardinalna smjera, gotovo da bi stvorio zaštitno uporište za grad. Izvorno posvećen Mariji i svetim djevicama (bazilika Virguinum), nakon Ambrozijeve smrti pozdravio je relikvije mučenika Sisinija, mučeništva i Aleksandra, koje su uništene tijekom propovijedi u Anauniji (današnji Val di non), poslane kao poklon od Svetog Vigilija, biskupa Trenta, San Simpliciana, Ambrozijeva nasljednika. Nakon što su pokopani, bazilika mu je bila posvećena (prema nekim stručnjacima, promjena posvete dogodila se samo u lombardsko doba). Tijekom stoljeća zgrada, izvorno smještena na poganskom groblju, pretrpjela je mnoge velike promjene. Donedavno se vjerovalo da od izvorne ranokršćanske gradnje gotovo ništa nije ostalo i da se sadašnja crkva može smatrati punopravnom romaničkom. Od 1944.godine postalo je jasno da je ranokršćanska instalacija još uvijek savršeno prisutna i da to omogućava, u idealnom slučaju, da se u velikoj mjeri vrati izvorni izgled.