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Hay un profundo y antiguo vínculo entre la ciudad y la Basílica de Santa María la Mayor, que probablemente se deriva de las condiciones únicas de su construcción. A principios de 1100, una terrible epidemia de plaga se extendió en Europa causando muerte y desolación. Los habitantes de Bérgamo decidieron entonces pedir ayuda a la Virgen: si les protegía del contagio, le dedicarían una iglesia como agradecimiento. Y como los bergamascos eran gente de palabra, en 1137 hicieron el voto y construyeron la Basílica de Santa María la Mayor en la Piazza del Duomo en la Ciudad Alta. Hicieron las cosas a gran escala: la iglesia reveló inmediatamente su esplendor y se embelleció aún más en los siglos siguientes. Frescos, estucos, tapices e incrustaciones de madera diseñados por el famoso artista Lorenzo Lotto decoran hoy el interior del edificio. En el interior de Santa María la Mayor se encuentra también el monumento funerario a Gaetano Donizetti, famoso compositor, símbolo y portavoz de Bérgamo en el mundo. La Basílica es particular porque se caracteriza por la falta de una entrada central y de la fachada, que era una sola pared con el edificio adyacente. Las cuatro entradas a la iglesia son todas laterales. En la base de las columnas de los protiri (pequeños pórticos colocados para proteger y cubrir la entrada principal de una iglesia) del siglo XIV por Giovanni da Campione, cuatro leones de mármol rojo y blanco custodian impasibles y majestuosos las entradas norte y sur. En el lado norte se abre en la Piazza Duomo la puerta conocida como la puerta de los Leones Rojos; el lado sur, en cambio, da a la Piazza Rosate con la puerta conocida como la puerta de los Leones Blancos. La diferente coloración viene dada por el tipo de mármol utilizado: el mármol veronés para los rojos y el mármol de Candoglia (en el Val d'Ossola piamontés) para los blancos. Incluso el lugar elegido no es casual: siempre se ha considerado sagrado y ya en la época romana albergaba un templo pagano, más tarde destruido, dedicado a la diosa Clemenza y en el siglo VIII se construyó allí otra iglesia dedicada a la Virgen.
